小脑是如何分部的各部功能如何(十二对脑神经的连脑部位)

与新皮层相比，人的小脑发育时间相对较长，增加了神经系统疾病的风险。因为小脑对运动行为的调节至关重要，所以小脑的发育障碍大多与运动障碍的后遗症有关。然而，从20世纪80年代后期收集的证据表明，小脑参与了包括认知和情绪在内的运动和非运动功能的调节。

最近有研究表明，精神发育迟滞、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和唐氏综合征等神经发育疾病都与小脑的异常发育有潜在关系。出现了“小脑连接群”的概念，为我们提供了一个框架，将小脑的发育与人类的行为、疾病状态以及更好的治疗策略联系起来。

小脑控制运动和非运动行为。虽然早就证明幼儿期运动功能与智力水平的相关性早已确立，但复杂发育性脑疾病与小脑发育缺陷的相关性却是最近才提出来的。证据表明，小脑的发育是一个重要的过程，可以调节各种行为的发生。

新生儿脑损伤等因素可导致后期整体神经发育不良，而神经发育障碍(NDDs)的影响可涵盖运动、感觉、认知、情感等领域。它是小脑细胞分化最早开始的脑结构之一，也是最晚完全成熟的结构之一。

因此，发育中的小脑易受遗传和表观遗传因素、子宫环境中的毒性、由上述应激物的某种组合引起的局部或整体新生儿脑损伤或功能障碍的影响。这种复杂的风险因素会导致发育过程中广泛的细胞、形态和电路异常。

小脑与NDDs

小脑和大脑皮层之间有着广泛的联系。在回路形成的关键期，小脑功能障碍可能进一步导致大脑皮层功能障碍。并且由于NDD通常是根据行为来判断的，因此在研究过程中需要探索小脑回路、小脑-皮质回路、患者的行为及其相应的神经机制。

在这篇综述中，作者关注了小脑发育与复杂脑部疾病的关系，重点介绍了小脑发育不良、小脑-皮质连接改变等因素引起的运动和非运动功能障碍。

哺乳动物的小脑发育

本文主要从细胞和环路水平描述小脑的发育，并比较人和啮齿类动物的发育，包括浦肯野细胞和颗粒细胞的形成和分化，小脑皮质和白质的细胞分布和迁移等。

总之，小脑的成熟需要经历一个复杂而漫长的过程，基因或环境等危险因素对发育中的小脑的干扰也相应增加。因此，作者建议，复杂脑疾病研究的首要目标应该是探索小脑发育不同阶段可导致细胞、生理和行为异常的关键分子和细胞机制。

图1:小脑联系、回路、发育中的重要特征:图A:小脑传入和传出的功能联系；图B:小脑皮质的解剖和环路连接；图C:人和啮齿动物小脑发育随时间变化的比较；图D:图c中时间窗内相应细胞水平的变化。

小脑发育中的信号机制

在发育过程中，信号的时间空协调是小脑特定形状、形态和联系形成的关键。在怀孕和产后期间，Sonic Hedgehog(SHH)信号通路在小脑的发育中起着重要的作用，参与小脑中浦肯野细胞(PCs)和颗粒细胞前体细胞(GCPs)的有丝分裂和分化，进而影响小脑皱襞的形成和形状。SH信号的中断可导致小脑形态结构异常，也可能导致PCs的改变，但原因尚不清楚。

此外，作者还描述了小脑的信息传递回路，引用了最近的研究结果，表明神经营养因子等其他分子也可以调节发育过程中树突和突触等精细结构的形成。这些分子的time 空特异性表达是小脑回路形成的关键。因此，分子机制的改变会导致小脑连接发育的中断。

小脑易感性的产生

小脑连接群的发育轨迹可以由时间、空和“信息”因素的相互作用来决定。作者列举了这三类因素的内容，如细胞或突触的发生和迁移时间、环路结构、细胞密度、神经元的同步性等。此外，小脑具有神经发生持续时间长、出生后体积增长快、神经元数量多、PCs内突触数以万计的特点。因此，小脑与皮质和皮质下结构联系广泛。

早产引起的小脑发育中断可影响小脑与皮质的联系，PC的突触和形态学缺陷可能是小脑功能障碍的重要特征。从细胞水平介绍了PCs的生理特性，表明PCs易受缺血缺氧等外界条件的干扰，也易受Ca2+内流的损伤。

此外，最近的研究结果还表明，基于唐氏综合征患者全身水平的研究发现，缺乏同步性，ASD临床前模型中突触的损伤会导致大脑发育缺陷。因此，有必要对潜在的空时间、时间和信息因素进行完整的了解，以将小脑发育与疾病联系起来。

图2:“小脑连接群”的特征及依赖因素:图A:“小脑连接群”在时间、空和信息分子水平的三维发展轨迹；图B:空对话者包括细胞密度、区域体积(由y1和y2定义)和与分泌分子的有效距离(由y3定义)。

NDDs中的小脑功能障碍

基于fMRI、VBM等影像技术的研究成果，为异常发育下小脑与新皮层、皮层下结构之间功能联系的变化提供了证据。作者描述了相关的研究，研究表明，在NDDs中，小脑的灰质和白质与正常同龄人相比发生了变化。这些变化包括体积、细胞密度和结构，因此，运动功能和非运动功能可能有缺陷。

图3:小脑发育的易感和多感觉整合区:一些小脑区在复杂的脑部疾病中更容易出现异常。左图显示，与右侧发育正常的对照组相比，自闭症谱系障碍(ASD)患者的体素(红色)显示出显著的结构变化。

小脑功能的异常

早在1989年，一项关于使用PET进行语言处理的开创性研究表明，在语义联想任务，即非运动任务中，小脑可以被激活。最近几项新的研究表明，在认知任务中，小脑的激活独立于运动加工而存在，小脑缺陷引起的运动异常可以与非运动异常共存。

小脑环路的中断

感觉运动处理

小脑直接参与运动协调和相关的运动学习。此外，越来越多的证据表明，小脑是感觉处理回路的关键组成部分。由于颗粒细胞(GCs)和高尔基细胞(GoCs)可以从苔藓样纤维(MF)系统接收广泛的传入信息，因此小脑可以在视觉、听觉、触觉甚至嗅觉信息的整合处理中发挥重要作用。涉及这方面的细胞、回路和机制最近才被发现。作者引用了几项关于啮齿类动物和人类的运动过程和感觉整合的研究，研究表明小脑可以主动参与感觉和运动信息的整合。

有研究者认为，患者的语言和社交缺陷是由多感觉整合缺陷引起的。最近对ASD儿童的研究也表明，多感觉整合的不足可能是由于对复杂视听刺激(如语言)的不同感觉成分之间的时间关系缺乏知觉。总之，大脑皮层-小脑“连接群”发展轨迹的改变会导致语言和社交缺陷，而这很可能与多感觉整合的缺陷有关。

区域间形态发生

小脑周围的三对小脑核(顶核、隔核和齿状核)不仅负责传递来自小脑的信息，还负责接收来自侧支的信息。目前，我们已经在一定程度上知道了传入信息到达小脑的时间，但尚不清楚小脑核如何投射以及与目标建立联系的时机。

研究表明，小脑和丘脑神经元的分化几乎同时开始并持续，因此推测早期小脑缺陷可能影响丘脑的发育，最终导致异常信息传入大脑皮层。小鼠En-2基因的研究为研究丘脑和小脑的关系提供了新的材料。如果能“画出”更详细的小脑-丘脑核联系图，就能为相关疾病的治疗提供更准确的靶点。

图4: GCs(浅绿色)整合感觉信息(听觉、视觉和躯体)，形成多感觉整合。GoCs(绿色)也参与调节流入小脑的感觉信息。在ASD中，复杂刺激(如言语)的感觉信息整合能力受损。

小脑异常的治疗措施

NDDs的研究可以作为一种研究小脑连接群发育轨迹的方法，为临床干预提供一种途径。近期研究旨在探索基于不同刺激模式(有创和无创)的小脑疾病相关分子信号通路的治疗方法。

无创刺激

作为一种治疗小脑功能障碍的方法，非侵入性脑刺激技术，如经颅直流刺激(tDCS)，已经变得越来越受欢迎。最近的研究证明，tDCS疗法可以促进患者运动和非运动功能的恢复，也可以改善健康个体的平衡和运动。然而，其改善非运动功能的机制尚不清楚。

侵入性刺激

脑深部电刺激是一种有创刺激方法，因其较高的临床成功率而越来越受到重视。DBS已被广泛用于缓解帕金森病(PD)和涉及小脑功能障碍的强迫症(OCD)。因此研究者提出了刺激小脑可以改善运动功能和非运动功能的假说。肌张力障碍模型小鼠的实验结果也支持这一假设。

然而，DBS的细胞和回路机制仍不清楚，需要进一步研究以阐明DBS功效与发育过程中区域连接、表达分子、神经回路和其他精细机制的形成之间的关系。

分子疗法

由于不同的复杂脑部疾病具有不同的小脑发育轨迹，因此针对突触可塑性过程中涉及的特定细胞类型和靶点以及发育相关信号，设计相应的分子治疗非常重要。神经元的活动由兴奋性和抑制性信号调节。因此，分子治疗的目标是调节兴奋/抑制(E/I)平衡。

本文以NMDA受体、GABA系统、K+离子通道、mGluR受体、BDNF和SHH信号通路等几类药物为例，描述了它们的研究过程和作用机制，并展示了这些药物的有效性。此外，还说明了这些药物的不足之处，相关机制仍需更广泛深入地研究。

图5:小鼠小脑的深部脑刺激:图B显示了刺激电极相对于上皮层和相邻小脑核的定位。图C和D显示，肌张力障碍小鼠模型采用DBS法，刺激后运动能力立即提高。

总结与展望

该领域的开创性研究挑战了小脑主要参与运动行为的原有理论，使人们开始关注小脑对非运动功能的影响。然而，在发育过程中，小脑对运动和非运动功能的控制机制尚不清楚。更重要的是，小脑发育时间长，围产期发育速度快的特点，说明小脑易受多种因素影响，导致发育障碍。

考虑到小脑与大脑皮层之间有着丰富的连接网络，因此关注发育中小脑的易感性尤为重要。来自影像学、行为学和临床前动物模型研究的证据清楚地表明，小脑和小脑皮质结合部的发育是决定儿童精神疾病发病和严重程度的因素。

在这里，作者提出了“小脑连接群”的发展轨迹，并以此为统一框架来研究各种复杂的脑部疾病，如ASD、注意缺陷多动障碍(ADHD)、DS等。这个框架整合了导致疾病的空跨时、时间和信息相关因素的变化。最后，作者综述了复杂脑部疾病的治疗策略，包括无创性和有创性治疗方法以及分子靶向治疗方法。

在发育的关键时期，小脑正常发育的基本机制，包括小脑内突触的形成和不同种类细胞之间的相互作用，都需要进一步研究。这种研究方法有可能揭示出生后小脑发育和E/I平衡变化的精确关键点。

在成人小脑皮层，E/I平衡由前反馈环路维持，该环路包括来自GCs的兴奋性输入和来自分子层中间神经元和博格曼胶质细胞的抑制性输入。这些输入将汇集起来调节PC神经元的兴奋性。最佳的E/I平衡是导致PC放电的关键因素，可影响小脑皮层的输出。这种E/I平衡的形成反过来依赖于小脑皮层主要类型细胞之间突触通讯的发展和完善，以及PC本身的形态和生理特征。

对维持小脑E/I平衡具有重要意义。如果不能维持其稳定性，MFs和小脑-核-丘脑回路完成的多感觉整合可能会受到影响。我们认为对E/I平衡法的研究可以将连接问题拓展到更有意义的方面，比较健康和疾病相关脑区的E/I平衡图。例如，在DS模型小鼠-Ts65Dn模型中，GCs表现出超兴奋性，可改变小脑皮质的整体E/I平衡。

未来的研究可能会揭示小脑的GC超兴奋性是一致的还是局限于特定的功能模块或区域。最后，在大多数复杂的脑部疾病中，很少注意到发展中的白质的变化。有证据表明，E/I失衡可通过破坏Cl-浓度梯度导致小脑白质的细胞和生理变化。

最近的证据还表明，发育迟缓——一种复杂脑部疾病的迹象——可以通过将E/I平衡转移到正常水平来改善。因此，治疗方向可以指向利用已开发的药物治疗E/I失衡。同时也要注意发展过程，尽量避免药物对神经元和回路的不良影响。

随着对复杂脑疾病环境危险因素的认识越来越多，干预的途径应适当扩大。早产是ASD和智力低下(ID)的主要危险因素之一，患者的小脑也会受到其影响。然而，我们对小脑-皮质连接在这方面的作用仍然知之甚少。

随着新的成像技术、复杂的行为和生理分析以及大规模测序方法的进步，破译小脑的发育密码及其与其他脑区复杂多样的联系，是未来神经科学和发育疾病研究令人兴奋的途径。

参考资料:

Sathyanesan A，Zhou J，Scafidi J，Heck DH，Sillitoe RV，Gallo V .小脑发育、行为和复杂脑疾病之间的新联系。纳特·雷夫·神经科学。2019年5月；20(5):298-313.doi: 10.1038/s41583-019-0152-2。

作者信息

张放弃治疗(脑新闻创意团队成员)

校对/排版:西蒙(brainnews编辑部)

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