sma是什么(sma是绝症吗)

作者|蒋菲(从事生物医药股权投资)

SMA(脊髓性肌萎缩症)是脊髓性肌萎缩症的英文缩写，是2岁以下婴儿遗传病的头号杀手。患者主要表现为肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至呼吸、吞咽，直至死亡。

SMA是一种由基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。在一般人群中，无论男女，大约每50人中就有一人是致病基因的携带者。如果父母双方都是携带者，那么每一个怀孕的孩子都有25%的几率患病，有50%的几率成为与父母同病的携带者，有25%的几率完全健康。新生儿SMA的发病率为1/6000-1/10000。SMA基因很清楚。通过基因检测，不仅可以确诊患者，确认携带者，还可以配合产前检查阻断新发病例。据估计，在中国大陆大约有30，000-50，000名SMA患者。

科学研究表明，SMA是由体内SMN1基因和SMN2基因突变引起的。正常的SMN1基因编码运动神经元存活蛋白(SMN蛋白)，这是神经和运动功能所必需的。突变的SMN1基因阻止体内产生正常的SMN蛋白，导致骨骼肌萎缩，进一步影响SMA患者的运动、吞咽和呼吸能力。SMN2基因也能编码SMN蛋白，但一个特殊的同义点突变导致前mRNA剪切，跳过外显子7的概率约为90%。生成的转录物是不稳定的δ 7截短蛋白，容易降解，因而不能发挥完整SMN蛋白的正常生理作用。详情见图1。

图1人类SMN2和SMN1基因及SMA发病机制示意图

SMA的临床分类

SMN2拷贝数往往与SMA的严重程度呈负相关，因此SMA可分为五种表型(见图2):

0型：SMN2的拷贝数为1，不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1岁内死亡，为最严重的一种类型；I型：SMN2的拷贝数为2，最常见的类型，小于6个月时发病，患儿常见表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎，为严重型。近年来，随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善，Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升，但尚无从本质上改善患者的肌力。II型：SMN2的拷贝数为3， 6～18个月时发病，患儿常见表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4岁以后。III型：SMN2的拷贝数为3~4，＞18个月时发病，患儿能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型，常可存活至成人期。Ⅳ型：SMN2的拷贝数为4~8，＞30岁发病，患者能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。

但要知道，面对大量的SMA患者，两者是有关联的。但是对于一个特定的患者，医生并不能根据SMN2的拷贝数来预测疾病的严重程度。有些患者SMN2拷贝数高但病情非常严重，有些患者病情较轻但拷贝数低。因此，基于特定的个体，SMN2拷贝数对疾病的严重程度不具有很强的预测指导作用。

图2 SMA亚型的分类

SMA的治疗策略和药物

目前，对脊肌萎缩症治疗策略的研究主要集中在以下几个方面:

一是作用于SMN2基因的转录和剪接过程:反义寡核苷酸(ASO)或其他口服小分子药物调节SMN2基因的转录和剪接过程，促进完整全长SMN蛋白的合成，其中薄健研发的Spinraza和罗氏研发的Evrysdi已经上市；从图3的分子作用机理可以看出，虽然小分子和ASO都属于剪接修饰物，但作用位点不同。ASO(图中Spinraza，Nusinersen)与SMN2外显子7下游的单链前mRNA结合，小分子(图中Evrysdi，RG7916)作用于上游；

其次是SMN1基因替代疗法:通过腺相关病毒(AAV)介导的SMN1基因替代疗法，纠正SMN1基因缺陷，恢复全功能SMN蛋白的表达，其中诺华研发的基因疗法Zolgensma(图中AVXS-101)已经上市；

三、其他治疗方法:神经保护药物(如胆固醇肟)、靶向肌肉的小分子药物(如CK-2127108、SRK-015等。)，干细胞移植等。，还在临床研究阶段。

图3 SMA的处理

下面简单介绍已经上市的三种SMA治疗药物:

1.Spinraza

Spinraza(nusinersen)是FDA批准的第一种治疗SMA的药物。通过鞘内注射给药。它于2016年12月在美国上市，2019年2月在mainland China上市。它的中文通用名是诺其辛钠注射液。

Spinraza是一种反义寡核苷酸(ASO)(其分子结构见图4)。ASO是人工合成的短链核酸序列，长度为8到50个碱基对，可以选择性地与信使RNA(mRNA)结合，从而影响RNA翻译起始或改变外显子剪接。Spinraza作为剪切修饰因子，可以增加SMN2基因第7外显子的翻译和剪接，上调全长SMN蛋白的表达。

图4 spiraza的分子结构(分子式C234H323N61O128P17S17Na17，分子量7501.0道尔顿)

反义寡核苷酸只能通过鞘内注射给药，因为它们的分子量高且难以穿透血脑屏障。鞘内注射是指通过腰椎穿刺将药物直接注入蛛网膜下腔，使药物在脑脊液中分散，迅速达到有效血药浓度。这种给药方式非常繁琐复杂，给患者带来了极大的痛苦。同时，反复穿刺容易造成再次感染的机会。

在美国，Spinraza每次鞘内注射费用为12.5万美元，且必须终身进行；治疗开始时在3个月内注射4次，然后在维持治疗中每4个月注射一次。按每次注射12.5万美元计算，第一年6次注射需要75万美元，后续每年支出37.5万美元，不包括住院费。

Spinraza在国内获批上市后，最初价格为70万/针，后降价至55万/针，远远超出儿童家庭的承受能力，引起舆论轩然大波。在刚刚结束的2021年度医保谈判中，Spinraza大幅降价94%至3.3万/针，是本轮谈判中降幅最大的一次。按照平均70%的医保支付比例，Spinraza的自付标准为1万/针，患者年治疗支出降到了10万元以下，充分体现了国家对罕见病药品的重视和对罕见病患者的关爱。Spinraza壮士断腕的决心来自于，下面详细分析。

2.佐根斯马

Gensma (onasemnogene abeparvovec)是FDA批准的第二种治疗sma的药物。它于2019年5月通过单次静脉注射在美国上市。

Zolgensma是一种基因替代疗法。基因替代疗法是通过病毒载体将外源基因导入宿主，使外源基因在宿主细胞中表达目的蛋白，从而达到治疗疾病的目的。腺相关病毒(Adeno-associated virus，AAV)是一种常见的非致病性小病毒，以运动神经元和星形胶质细胞为靶点，可有效感染整个中枢神经系统。其中，AAV的一个亚型自我互补腺相关病毒9 (scAAV9)可以通过血脑屏障和静脉内注射引入宿主。

Zolgensma是scAAV9介导的SMN1基因替代疗法，是治疗脊髓性肌萎缩最合理、最有效的方法之一。FDA已将其列为“突破性疗法”。其主要优点是只需一次静脉注射即可达到终身临床效果。它将复制的SMN1基因转移到肌肉细胞中，使转基因的肌肉细胞能够持续产生全长SMN蛋白，从而恢复患者的正常肌肉功能。Zolgensma可以穿过血脑屏障，避免鞘内注射。

Zolgensma是目前全球市场上最贵的一次性治疗药物，在美国每针售价为212.5万美元。上市后定价极其昂贵，在社会上引起巨大争议。诺华根据市场反馈迅速调整支付方案，五年内按实际疗效支付，每年支付40万美元，基本相当于Spinraza。

3.Evrysdi

Evrysdi(risdiplam)是FDA批准的第三种用于治疗2个月及以上儿童SMA的治疗药物(其分子结构见图5)。属于小分子药物，可以口服。它于2019年5月在美国上市，2021年6月在mainland China上市。其中文商品名为艾曼新，中文通用名为Risporan口服溶液粉。

Evrysdi为液态，每天口服一次。这是第一个可以在家里使用的SMA疗法。FDA在批准Evrysdi时采用了快速审批和优先审查程序，并授予其孤儿药地位。Evrysdi在美国的售价为每60mg/瓶11700美元，要量患者体重(见图6)。实际每年的治疗费用在14万美元到34万美元之间。艾蔓欣60mg/瓶在国内的零售价为6.38万元，每年的治疗费用在80万-200万元之间。

图5 evry SDI的分子结构(分子式C22H23N7O，分子量401.46道尔顿)

图6 evry SDI日剂量

SMA药物的市场现状与医疗保险谈判

从全球季度销售数据来看，2016年底Spinraza上市后，由于上市早、无竞争、放量快，2018年销售额突破10亿大关，达到17.24亿美元；2020年第一季度达到巅峰，该季度全球销售额5.65亿美元，随后遭遇Zolgensma和Evrysdi的冲击，持续下滑；2019年Gensma上市后，由于终生只需注射一针，合规性良好，诺华根据市场反馈迅速调整支付方案。实际每年支出和Spinraza基本持平，所以量很快。今年前三季度全球销售额已突破10亿美元大关，后续还会进一步增长；Evrysdi于去年下半年上市，由于其成本低廉，口服溶液剂型对儿童友好，销量增长迅速。

图7 spin Raz、Zolgensma、Evrysdi上市后季度销售额(单位:百万美元)

SMA药物治疗形成了三国演义的局面。Spinraza正面临来自Zolgensma和Evrysdi的严峻挑战，市场份额已跌破50%，形势十分不利。此外，Evrysdi于今年6月在mainland China上市。幸运的是，Spinraza的历史累计销售额已超过80亿美元，早期R&D和临床投资已经收回。通过全球最低的价格进入中国医保目录，从而快速渗透到全球最大的3-5万SMA患者人群中，充分利用Spinraza的剩余价值将竞争对手挡在中国市场之外，成为博健的不二选择。在这个过程中，受益最大的是我国的SMA患者。感谢医保局的不懈努力，也希望更多的罕见病药品能够以实惠的价格进入中国医保目录，从而惠及广大罕见病患者。

参考资料:

[1]里德和e .扎诺特利。5q连锁脊髓性肌萎缩的治疗进展，2018年4月，Arquivos deNeuro-psiquiatria 76(4):265-272

[2]David C. Schorling等人的脊髓性肌萎缩治疗进展——新的表型、新的挑战、新的护理含义；神经肌肉疾病杂志7(2020)1–13。