共济失调病因(共济失调的康复治疗)

如何诊断和鉴别复杂共济失调？最近《神经病学》杂志的一系列临床推理报道了一位20岁的年轻女性患者进行性不稳定。我们来看看她的临床推理过程。

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案例介绍

20岁女性，右利手，神经内科评估为进行性不稳定。从10岁开始，他就开始行动笨拙，经常摔倒。脚趾逐渐变成爪形，需要做双侧高拱脚内翻矫正手术。没有感觉，视觉症状或括约肌障碍。所有患者的兄弟和双胞胎姐妹在12岁时都出现了类似的症状，他们父母的家庭也没有类似的病史。他的父母和他母亲的父母是表亲(图1)。在检查过程中，患者的眼球运动是广泛的，但下面的运动是中断的。扫视是正常的，没有明显的眼球震颤。

图1 家族谱。圆圈表示女性家庭成员，方形表示男性家庭成员；斜杠表示家庭成员已死亡。有神经系统受累的家庭成员用实心符号表示，没有神经受累的家庭成员则用开放符号表示。图1家谱。圆圈代表女性家庭成员，正方形代表男性家庭成员；斜线表示家庭成员已经死亡。有神经系统参与的家庭成员用实心符号表示，无神经系统参与的家庭成员用空心符号表示。

检眼镜正常，言语无明显异常。肌张力、运动功能、感觉检查正常。肌肉拉伸反射增强。指鼻试验显示双侧过去指和故意震颤。对腿部的检查发现了锤状脚趾和足部手术留下的疤痕。正常语气。患者患有双侧髋关节屈曲无力(MRC分级VI肌力评分为4/5)、髋关节伸展(4+/5)、足内翻(4+/5)、外翻(4+/5)和拇趾长伸肌(4/5)。膝盖反射增强，但脚踝反射缺失。足底反应向上(巴宾斯基征阳性)。脚踝的震动感减弱。关节位置正常。虽然轻触是正常的，但患者足部的针刺感是变化的。步态略宽，但无需帮助也能行走。龙伯格试验呈阴性。

思考问题:

1.有哪些临床表现？

2.鉴别诊断是什么？

鉴别诊断

主要临床表现为小脑性共济失调。在检查共济失调时，四个方面尤为重要:发病年龄、进展速度、家族史和医学背景。临床医生应检查小脑外系统受累的体征，以进一步缩小鉴别诊断的范围(例如，植物神经衰竭和伴多系统萎缩的帕金森综合征，或线粒体疾病中的眼肌麻痹)。这种情况下腿无力，踝关节不抽动，远端感觉改变，脚掌向上。

共济失调的原因可分为遗传性和获得性。多年来，共济失调进展缓慢，三兄妹阳性家族史均可说明是遗传原因。在这个家族中，一代到下一代缺乏明确的垂直遗传，不利于考虑显性遗传条件。在家族中观察到的血缘关系更倾向于考虑隐性遗传。

与我们的病例不同，获得性共济失调的病因更有可能是亚急性或急性发作(如小脑卒中或小脑副肿瘤综合征)，并可能伴有单侧体征。除共济失调外，踝反射消失，震动觉受损，周围神经无法指向周围神经病。神经病变的存在，假设一个统一的原因，进一步缩小了差异。

伴有周围神经病的小脑性共济失调可能是许多疾病的表现，包括获得性原因，如慢性酒精中毒、腹部疾病、维生素B12、E缺乏和副肿瘤综合征。遗传原因可以根据相关神经病的主要模式进一步分类。因此，神经生理学研究有助于进一步对共济失调综合征进行分类。主要轴突神经病可伴有遗传性共济失调综合征，包括弗里德里希共济失调、共济失调毛细血管扩张症、伴有动眼神经残疾的共济失调、脆性X震颤共济失调综合征、伴有脑干和脊髓受累的载脂蛋白脑白质病、乳酸升高、线粒体障碍(例如感觉性共济失调神经病、构音障碍和眼压障碍)、小脑共济失调神经病、双侧前庭反射综合征和脊髓小脑共济失调(SCA)1、2、3、7、10、12、21、23、27型和

相反，少数遗传性共济失调病例(Charlevoix-Saguenay [ARSACS]型常染色体隐性痉挛性共济失调、小脑黄瘤和雷夫苏姆氏病)可表现为神经传导速度缓慢的小脑性共济失调，主要提示脱髓鞘性神经病。

思考问题:

1.应该对患者进行哪些检查？

辅助检查

初次血检正常，包括全血细胞计数、尿素和电解质、骨形态、肝功能、血管紧张素转换酶、α-甲胎蛋白、植酸、铜、锌、维生素A和E、抗组织转谷氨酰胺酶、白细胞溶菌酶。抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、抗磷脂抗体、冷球蛋白综合自身免疫筛查均为阴性。梅毒、乙型和丙型肝炎以及艾滋病毒的血清学测试呈阴性。神经生理学检查符合感觉运动神经病伴脱髓鞘。患者病情持续缓慢恶化，转入神经内科继续治疗。

思考问题:

1.需要做其他检查吗？

2.最有可能的诊断是什么？

进一步检查

患者进行了弗里德里希共济失调基因检测和最常见的重复扩张(SCAS1、2、3、6、7、17)，结果均为阴性。由于MRI对于评估共济失调患者非常重要，因此对患者进行了脑部MRI检查，结果显示上蚓部萎缩、胼胝体变薄、丘脑周围T2信号高、脑桥增大、T2信号异常低(图2)。

图2 （A）轴向T2序列显示双侧脑桥线性低信号（箭头）。（B）矢状T1序列显示胼胝体变薄（黄箭头），蚓部萎缩（蓝色箭头）和脑桥粗大（虚线箭头）。（C）轴向T2显示丘脑周围的T2高信号（箭头）。（D）患者姐姐的左眼眼底照片显示视网膜神经纤维层增厚。（E）患者姐姐的左眼眼底照片，粉色区域为视网膜明显增厚的区域。（F）同一左眼的眼光学相干断层扫描图像显示中心凹窝（图像中心）正常，中心左侧视网膜增厚，与上述眼底照片上的粉红色区域相对应。图2 (A)轴向T2序列显示双侧脑桥线性低信号(箭头)。(b)矢状T1序列显示胼胝体变薄(黄色箭头)，地龙萎缩(蓝色箭头)，脑桥增大(虚线箭头)。(c)轴向T2显示丘脑周围的T2高信号(箭头)。患者姐姐的左眼眼底照片显示视网膜神经纤维层增厚。(e)患者姐姐的左眼眼底照片。粉色区域是视网膜明显增厚的区域。(f)同侧左眼光学相干断层扫描图像显示中央凹(图像中心)正常，中心左侧视网膜增厚，对应上图眼底照片中的粉红色区域。

考虑到近亲的临床表型、伴有脱髓鞘性神经病和锥体束征的小脑共济失调以及双侧T2低信号脑桥线性异常的特征性MRI表现，做出ARSACS的临床诊断。同胞中的基因检测显示sacsin基因(SACS)存在c.407-del-CTC纯合突变，导致谷氨酰胺和苏氨酸残基的缺失和赖氨酸的插入。

讨论

MRI上桥脑线性低信号的存在似乎是ARSACS的一个敏感指标。当发现视网膜神经纤维层增厚时，也是诊断ARSACS的有效线索。眼底检查显示，光学相干断层扫描可以用来进一步描述它(图2)。MRI是共济失调的关键诊断线索(如多系统萎缩患者的十字面包征、脆性X相关震颤/共济失调综合征患者的小脑中足征、朊蛋白病患者基底节高信号皮质扩散受限、浅表铁质沉着症患者的小脑和脑干边缘低信号)。

在遗传性共济失调中，遗传方式的确定可以指导基因检测。在明显的散发病例中也要考虑遗传因素引起的共济失调。简单来说，20岁以前的遗传性共济失调通常是隐性的，25岁以上的是显性的。X连锁的形式很少见。如上所述，任何共济失调病例的准确表型都是至关重要的，Harding在1984年提出的方法尽管年事已高，但仍然有效。例如，与更复杂的SCA7相比，SCA6的相对简单的小脑共济失调可能在SCA7中看到除共济失调以外的神经症状，例如由于黄斑营养不良导致的进行性视力丧失。

考虑到临床上共济失调的遗传因素存在重叠，通常首选基于专家组的基因检测方法。但是，如果患者来自特定类型的共济失调流行的地方(如古巴的SCA2)，可以考虑进行更有针对性的检测(即针对单个基因)。关键临床特征的存在(如SCA7视网膜变性导致的视力丧失)也可能证明测试单个基因而不是所有基因是合理的。对于显性遗传性共济失调，最初的测试包括三重扩增(SCA1、2、3、6、7和17)，因为它们的患病率高。如果这些结果是否定的，考虑下一代测序(NGS)。认识到当前的NGS技术可能无法检测未翻译的复制是很重要的。

对于隐性遗传疾病，应尝试确定实验室生物标志物(如伴有孤立性维生素E缺乏的共济失调)或标志性临床/放射学特征(如大脑黄色瘤中的肌腱黄色瘤、共济失调毛细血管扩张症中的毛细血管扩张或ARSACS中的异常线性T2低信号脑桥)。这些特征有助于缩小鉴别诊断的范围。

隐性共济失调最常见的原因是弗里德里希共济失调。此外，最近在22%的明显散发性迟发性共济失调患者中发现了RFC1基因的三倍体扩增。一些在其他疾病中更常见的基因(如SPG7，传统上与遗传性痉挛性截瘫有关)在突变时也被证明是共济失调。然而，当弗里德赖希共济失调的测试结果为阴性，并且在入院检查中未发现其他实验室/放射学标记时，NGS可能会提供有用的信息。

在更复杂的共济失调中，哪种临床特征应被视为关键。例如，在Marinesco-Sjogren综合征中，找到导致过早白内障形成的基因可能比找到共济失调的遗传原因更快。了解基因检测的技术局限性是至关重要的。对于最初筛查未能确定具体原因的患者，推荐他们到专科医院可能是有价值的。

易通编译自Tarig Abkur等《临床推理:复杂共济失调》。神经病学。2020;95:1-6.2020年7月6日发布。doi:10.1212/wnl . 00000000009886