PRPP(prppel)

细胞分裂增殖产生子细胞的过程必然依赖于细胞内各种物质(包括蛋白质、脂类和核酸)的再生和积累。这些大分子物质的合成主要是通过细胞代谢网络来实现的，所以细胞代谢为细胞分裂增殖提供了物质基础。解释细胞如何获取和利用各种营养源来协调代谢网络，可以帮助我们理解细胞分裂和增殖的基本原理。

单细胞生物，如酵母，通常可以感知周围环境中的营养物质，根据自身需要直接获取营养物质。而大多数多细胞生物(包括动物)体内的细胞并不能独立获得营养，只能在生长因子的信号转导下获得相应的营养。这种机制保证了整个机体能够协调体内营养物质的合理分配，避免局部组织和细胞过量摄入通常有限的营养物质，是预防癌症的机制之一。

2019年4月11日，斯隆凯特林癌症中心主席、美国科学院院士Craig B. Thompson教授和朱家军博士在《自然评论分子细胞生物学》杂志上发表了一篇综合文章，讨论了动物尤其是人类细胞在正常生理状态下如何受生长因子的调节，以协调细胞的代谢网络，支持细胞分裂和增殖。这篇综述集中在细胞如何获得和合成葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷酸，以及这些代谢机制如何在病理条件下改变，如癌症。

第一，葡萄糖摄入的调节

对于处于持续分裂增殖阶段的细胞来说，葡萄糖的摄入不仅可以为细胞提供ATP能量，更重要的是可以作为合成脂类和非必需氨基酸的重要碳源，从而支持细胞的持续生长。如上所述，正常情况下，动物细胞对血液中葡萄糖的摄入是受到严格控制的。各种生长因子，如胰岛素、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)是引导细胞摄取葡萄糖的主要信号。生长因子刺激的细胞对葡萄糖摄取的增加主要是通过一系列激酶介导的信号实现的，包括受体酪氨酸激酶(RTKs)，下游磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和AKT(也称为蛋白激酶B，PKB)途径。

对T细胞活化过程的研究有助于阐明PI3K和AKT信号如何促进细胞对葡萄糖的摄取和利用。抗原刺激后，T细胞受体(TCR)的激活导致共刺激受体CD28的胞质尾区酪氨酸磷酸化。与RTK相似，CD28的激活可以启动许多信号转导，包括上面提到的PI3K-AKT轴。AKT的激活可以促进葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的表达和质膜的定位。此外，AKT还能增加糖酵解酶己糖激酶(HK)的活性，使进入细胞的葡萄糖被糖酵解等途径捕获，支持氨基酸、核苷酸和脂肪酸的生物合成。

TCR和CD28信号通路可以刺激T细胞诱导葡萄糖摄取的急剧增加，从而支持T细胞的快速扩增。葡萄糖摄入增加导致糖酵解速率加快。而葡萄糖只有一小部分被TCA循环完全氧化，ATP是氧化磷酸化产生的。葡萄糖中的大部分碳通过糖酵解转化为乳酸并分泌出来，因为动物细胞对葡萄糖的摄取是一个供给驱动的系统。细胞的葡萄糖摄取主要通过生长因子的信号转导来刺激。当由生长因子刺激的细胞的葡萄糖摄取超过它们所需的量时，过量的糖酵解中间体被转移到支持细胞生长所需的氨基酸、核苷酸和脂质产生的途径中，并且过量的糖酵解终产物通过将丙酮酸转化为乳酸并将乳酸分泌回细胞外环境而得到处理。

在营养丰富的环境中快速增殖的细胞摄取和利用的葡萄糖超过其合成代谢需要的现象称为有氧糖酵解(也称为Warburg效应)。事实上，这种现象在近一个世纪前人们研究肿瘤细胞时就观察到了。与正常细胞相比，肿瘤细胞通常表现出更高的葡萄糖消耗率。在肿瘤细胞中，即使有足够的氧气，也主要是通过糖酵解来利用葡萄糖，而不是完全氧化线粒体中的葡萄糖。与正常细胞在生长因子的控制下增殖不同，大多数癌细胞通过基因突变激活葡萄糖摄取细胞的能力，从而获得比自身氧化代谢需要多得多的葡萄糖(图1)。基因组测序表明，许多人类癌症在编码RTK家族成员的基因上存在遗传改变，从而增加了它们的激酶活性，如肺癌中的EGF受体和乳腺癌中的HER2。除RTK外，编码PI3K催化亚单位的PIK3CA基因是癌症中最常见的突变基因之一，尤其是在乳腺癌、结肠癌和肝癌中。然而，PTEN基因的缺失突变在前列腺癌和子宫内膜癌中很常见，它增强了PI3K信号转导。这些基因突变存在于许多癌症中。其中一个很重要的原因是，这种突变使癌细胞获得了独立摄取葡萄糖的能力，从而为癌细胞的不断分裂和增殖提供了物质基础。

图一。葡萄糖摄取和利用

二、氨基酸的获取

细胞干重的一半以上是蛋白质，所以分裂增殖的细胞除了以葡萄糖为碳源外，还需要大量的氨基酸用于蛋白质的合成，以支持新细胞的产生。除了结合tRNA进行蛋白质翻译外，许多氨基酸也是包括核苷酸在内的大分子合成的重要底物。由于对氨基酸的这些要求，分裂增殖的细胞往往可以通过重新编码代谢程序，从胞外空主动获取氨基酸，或者提高自身合成非必需氨基酸的能力。此外，当细胞外环境中的游离氨基酸含量减少时，一些细胞可以有效地利用细胞外环境中的蛋白质来获得氨基酸。

2.1传感氨基酸

厚霉素复合物1(mTORC1)是一种重要的协调剂，用于感应氨基酸含量并确定细胞中氨基酸的分布和利用。一方面，生长因子信号通路的激活可以通过AKT促进mTORC1的激酶活性。另一方面，mTORC1的活性受到细胞中可用氨基酸含量的严格控制。例如Sestrin2、CASTOR1、SAMTOR可以分别感知细胞内亮氨酸、精氨酸、蛋氨酸的含量(其中SAMTOR通过感知S-腺苷蛋氨酸间接感知蛋氨酸)。当细胞中有足够量的可用氨基酸时，异二聚体RAG GTP酶可以促进mTORC1在溶酶体中的定位，从而促进mTORC1的活性(图2)。mTORC1激活后的主要功能是促进细胞翻译蛋白质。因此，由于mTORC1的活性受生长因子信号通路和氨基酸含量的调节，只有满足生长因子信号通路的激活和足够的氨基酸含量，细胞才能增加蛋白质的合成，以支持细胞的生长和分裂。

当细胞内可利用的氨基酸含量减少时，细胞内与氨基酸结合的tRNA含量也相应减少。GCN2激酶可以感知不与氨基酸结合的tRNA水平的升高，从而磷酸化真核细胞中的翻译起始因子eIF2，导致整个细胞中蛋白质翻译水平的降低，以适应氨基酸含量的降低。另一方面，虽然细胞整体的翻译水平有所下降，但其他开放阅读框中的一些基因的翻译可以增加，包括ATF4基因表达的增加。ATF4转录因子下游的一组重要基因编码蛋白质，蛋白质是氨基酸转运蛋白，从而增加外界氨基酸的摄入。此外，ATF4可以上调大多数细胞内氨酰trna合成酶，从而增加蛋白质翻译对细胞内氨基酸的捕获(图2)。

图二。氨基酸传感和获取

2.2非必需氨基酸的合成

除了直接摄入氨基酸，细胞还可以在需要时合成各种非必需氨基酸(NEAA)。许多NEAA在细胞生长中起着至关重要的作用，不仅支持蛋白质翻译，还作为核苷酸合成的底物和支持细胞氧化还原稳态。因此，分裂和增殖的细胞通常表现出有利于NEAA合成的代谢适应性。

当细胞通过GCN2感受到氨基酸水平的下降时，ATF4的激活将直接导致参与NEAA合成的酶的上调，如天冬酰胺合成中的ASNS和丝氨酸生物合成中的PHGDH和PSAT1。此外，一些癌细胞可以以更活跃的方式激活NEAA的合成。例如，许多黑色素瘤和乳腺肿瘤含有PHGDH基因的遗传扩增，导致丝氨酸合成增加。通常，这些细胞对丝氨酸合成的药理学干扰非常敏感，这表明丝氨酸合成对于PHGDH过度表达的肿瘤是必不可少的。

天冬氨酸是另一种对细胞增殖非常重要的NEAA，因为它是核苷酸合成的重要底物。细胞内的天冬氨酸主要来源于TCA循环的中间产物草酰乙酸的胺化。最近的研究表明，TCA循环的活性对于支持天冬氨酸的合成是必不可少的。特别是在癌细胞中，线粒体电子传递链(ETC)的主要功能不仅是支持ATP的合成，还能使氧作为末端电子受体促进NAD+的再生从而支持天冬氨酸的合成。相应的，在癌细胞中，可以通过直接补充天冬氨酸来挽救ETC抑制引起的细胞增殖下降。

2.3胞外蛋白的回收和利用

如上所述，细胞可以通过调节氨基酸转运蛋白的表达和调节非必需氨基酸的合成来特异性地调节细胞内氨基酸的水平。此外，哺乳动物细胞还可以利用非选择性的胞吞作用，如大胞吞作用，从细胞外空空间吸收大量营养物质。原则上，巨红细胞可以为细胞提供多种营养物质。已经证明蛋白质的大细胞化是支持细胞增殖的氨基酸的重要来源，特别是在癌细胞中。

与其他营养获取策略类似，哺乳动物细胞在多个水平上调节巨红细胞生成。大细胞症开始时的膜起皱和巨细胞形成通常可以通过生长因子信号转导和PI3K来刺激。另外，RAS信号通路是巨核细胞摄取率的主要调节机制。此外，作为感知氨基酸含量和调节氨基酸利用的重要因素，mTORC1的活性可以抑制大红细胞生成。因此，当mTORC1的活性被抑制时，细胞通过转运蛋白对胞外游离氨基酸的利用减少，但胞外蛋白的分解代谢通过大胞饮作用增强。mTORC1的这种看似矛盾的作用可以解释这样一个事实，尽管编码RTK、PI3K和PTEN的基因在许多类型的癌症中最频繁地改变，但在mTORC1中几乎没有激活突变。因为mTORC1的持续激活会导致对利用胞外游离氨基酸的依赖性增加，并相应削弱利用胞外蛋白的能力。因此，肿瘤进展过程中细胞外环境的波动会限制营养获取策略的灵活性。

第三，脂肪酸合成的兴起

脂肪酸是所有脂质的成分，因此是所有生物膜结构的关键成分。因此，分裂和增殖的细胞需要获得足够的脂肪酸来支持膜结构的完整性和膜的扩增。

3.1合成脂肪酸

大多数正常细胞倾向于从循环系统吸收其所需的大部分脂肪酸，即使它们处于增殖状态。然而，自20世纪50年代以来，人们发现许多肿瘤细胞提高了合成脂肪酸的能力。而且，随着癌症的发展，脂肪酸合成活性进一步加剧。

大多数癌细胞糖酵解流量的增加支持了内源性脂肪酸合成的增加。葡萄糖进入TCA循环后，很大一部分碳被转移出循环，以柠檬酸的形式输出回细胞质。细胞质中的ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)能将柠檬酸裂解成草酰乙酸，并释放乙酰辅酶A (acetyl-CoA)，乙酰辅酶a是脂肪酸链延伸的主要底物。通过乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FASN)的进一步活性，细胞可以在乙酰辅酶a的基础上合成各种脂肪酸(图3)。

3.2平衡饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸

除了增加脂肪酸的合成，平衡饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的含量对细胞增殖也很重要。在哺乳动物细胞中，脂肪酸的去饱和主要由硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD1)完成，该酶以氧依赖和铁依赖的方式将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸(图3)。

由于去饱和反应对氧气的依赖性，在缺氧条件下，SCD1的活性会大大降低。由于肿瘤的进展往往伴随着一定时期的供氧不足，癌细胞需要采用其他方法获取不饱和脂肪酸，从而降低对SCD1的依赖。例如，在缺氧或抑制SCD1的条件下，具有致癌性RAS突变的细胞可以增强其获得胞外磷脂以补充细胞不饱和脂肪酸的能力，从而降低其对SCD1的依赖。

图3。脂肪酸合成

四。核苷酸的生成

与其他营养物质相比，内源性机制产生的核苷酸对于细胞的分裂和增殖尤为重要，因为直接从细胞外空获取的核苷酸量非常少。细胞增殖过程中，由于需要合成核糖体RNA(rRNA)、复制基因组(合成DNA)和维持转录组(产生大量mRNA)，对核苷酸的需求增加。在整个细胞代谢网络中，核苷酸生物合成也处于独特的地位，因为合成核糖、嘧啶和嘌呤的过程需要多种代谢途径的底物和能量输入，包括戊糖磷酸途径(PPP)、一碳单位循环、电子传递链(ETC)和TCA循环。

4.1核糖5-磷酸的产生

核糖-5-磷酸是戊糖核糖的磷酸化形式，核苷酸可以由含氮碱基形成。细胞内的5-磷酸核糖主要来源于PPP的氧化阶段，其中限速酶G6PD将葡萄糖从糖酵解转移到5-磷酸核糖的生成和NADPH的生成。核糖焦磷酸合酶(PRPS)然后可以将5-磷酸核糖转化为磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，从而激活5-磷酸核糖进行核苷酸生物合成(图4)。

核苷酸的产生需要大量的能量。比如嘌呤合成过程中，在PRPP上构建一个肌苷单磷酸(IMP)分子需要7个ATP分子，将IMP转化为AMP或GMP还需要另一个ATP或GTP分子。因此，核苷酸合成必须与细胞的能量状态密切协调。随着ADP和GDP水平的升高，PRPS的酶活性会降低，这反映了核苷酸产物的积累和细胞能级的降低。此外，当细胞内能量供应不足时，AMPK激活可以直接磷酸化PRPS，并将其从活性六聚体形式转化为非活性单体形式(图4)。总之，当细胞能量状态不是最优时，这些机制会减少核苷酸合成。

4.2嘧啶核苷酸的构建

嘧啶核苷酸的合成在细胞质中由氨基甲酸磷酸合酶-II(CPS-II)启动，该合酶使用ATP、HCO3-和谷氨酰胺基团形成氨基甲酸磷酸。然后通过天冬氨酸转氨酶(ATCase)的活性，氨基甲酸酯磷酸与天冬氨酸缩合生成氨甲酰天冬氨酸。随后，二氢乳糖酶环化氨甲酰天冬氨酸，形成具有环状结构的二氢乳清酸盐。在人体细胞中，CPS-II、ATCase和二氢乳糖酶的活性都包含在三功能蛋白CAD中。与正常细胞生长依赖于生长因子刺激的假设一致，CAD也受生长因子信号的调节。比如mTORC1的下游，S6K1可以直接磷酸化CAD，并诱导其提供形成核糖体所需的嘧啶核苷酸，从而支持蛋白质翻译。通过将CAD置于mTORC1的控制下，只有在足够的氨基酸底物存在下，mTORC1活性才能促进嘧啶合成的激活。这样，核苷酸的产生与细胞中氨基酸的可用性相协调，它们共同支持细胞增殖(图4)。

嘧啶合成下一步的独特之处在于，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)这种酶位于线粒体内膜的外表面(图4)，可以将二氢乳清酸氧化为乳清酸。与许多其他需要NAD+或NADP+作为电子受体的脱氢酶不同，DHODH将电子转移到泛醌，泛醌又将电子转移到呼吸复合物III，最终转移到氧。因此，嘧啶合成中乳清酸的产生与ETC和细胞内能量的产生相耦合，对核苷酸合成施加额外的控制，并确保其符合细胞的能量状态。该反应独特的代谢定位也使得DHODH成为生长调控途径中的重要环节，有可能成为癌症治疗的靶点。

然后，通过尿苷单磷酸合酶(UMPS)的活性，乳清酸与PRPP结合形成尿苷单磷酸(UMP)。所有其他嘧啶核苷酸种类来自UMP。值得注意的是，三磷酸胞苷(CTP)的产生需要额外的谷氨酰胺分子来提供酰胺基团。此外，对于DNA合成，胸苷酸合酶(TYMS)将脱氧ump (dump)转化为脱氧胸苷一磷酸(dTMP)。该反应需要叶酸循环的中间体5，10-亚甲基四氢叶酸(5，10-亚甲基THF)作为甲基的来源和癌症治疗中的抗代谢药5-氟尿嘧啶的靶标。

4.3组装嘌呤核苷酸

与嘧啶核苷酸的合成类似，嘌呤核苷酸的合成也需要利用各种碳氮源，并整合了多种代谢途径。整个嘌呤合成途径发生在细胞质中。PRPP-酰胺基转移酶(PPAT)首先用谷氨酰胺中的酰胺基取代PRPP中的焦磷酸基团，从而生成磷酸核糖胺(PRA)。然后，利用甘氨酸、谷氨酰胺和10N-甲酰THF中的碳和氮将PRA转化为具有环状结构的磷酸核糖氨基咪唑(AIR)。随后，HCO3-的碳和天冬氨酸的氮参与嘌呤的合成，与空气形成磷酸核糖氨基咪唑琥珀酰胺(SAICAR)，然后被腺苷琥珀酸裂解酶(ADSL)裂解，释放出氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸(AICAR)和TCA循环中间体富马酸。最后，常见的嘌呤前体IMP由AICAR甲酰基转移酶IMP环化水解酶(ATIC)产生，并从10N-甲酰基-THF添加第二个一碳单元。

其他种类的嘌呤核苷酸来自IMP。为了合成AMP，腺苷琥珀酸合酶(ADS)需要另一个天冬氨酸分子，然后将获得的腺苷琥珀酸裂解以释放AMP和富马酸。GMP是通过首先用IMP脱氢酶(IMPDH)氧化IMP形成黄嘌呤一磷酸(XMP)，然后用来自谷氨酰胺的酰胺基将XMP胺化成GMP而产生的。

综上所述，为了产生嘧啶和嘌呤核苷酸，细胞需要从多种氨基酸和代谢中间体中持续供应碳和氮。核苷酸合成途径与许多代谢过程密切相关。由于这些广泛的代谢相互作用，核苷酸合成受到细胞的严格控制。因此，目前用于癌症治疗的许多抗代谢药物使用核苷酸生物合成过程来选择性地破坏增殖的癌细胞。

图4。嘧啶和嘌呤核苷酸的合成

动词 （verb的缩写）与微环境的相互作用

除了细胞代谢网络，增殖细胞和它们的细胞外环境之间还有广泛的代谢相互作用。这个微环境中有很多成分，包括血管系统、细胞外基质(ECM)和其他细胞类型，如成纤维细胞和免疫细胞。增殖细胞及其周围环境之间的相互作用是双向和多方面的(图5)。在这里，我们讨论细胞外环境如何影响增殖细胞的代谢。

5.1接收来自微环境的代谢信号

伤口愈合是一个生理过程，在正常条件下需要增强细胞增殖。愈合的伤口代表了一种典型的微环境，在这种微环境中，需要扩大实质细胞的数量来修复受损的组织，并与提供环境支持的相关基质细胞和免疫细胞相互作用。伤口愈合是一个高度协调的过程，涉及各种细胞类型之间复杂的代谢相互作用。在上皮再生过程中，免疫细胞和成纤维细胞释放的生长因子在伤口周围富集并成为信号，让营养物质被剩余的增殖细胞吸收和扩散，从而支持上皮再生。同时，来源于免疫细胞的转化生长因子β(TGF)诱导局部成纤维细胞的细胞命运改变，进而产生并沉积ECM蛋白支持组织重塑。组织损伤通常伴随着血液供应和氧气输送的中断。局部缺氧环境可刺激巨噬细胞产生VEGF，从而促进内皮细胞增殖和新生血管形成(图5)。

肿瘤的发展在许多方面类似于伤口愈合的过程。事实上，有人提出，肿瘤应该作为“未愈合的伤口”来研究。从代谢的角度来看，癌细胞与肿瘤微环境(TME)的相互作用不仅具有伤口愈合的特征，还表现出其他独特的特征。例如，长期以来一直认为癌症相关成纤维细胞(CAF)在癌症的发展中起决定性作用。CAFs在生长因子和低氧环境下经历许多代谢变化，并支持癌细胞的合成代谢生长。最近的一个例子表明，TGF信号传导后，CAF中的p38 MAPK通路被激活，从而促进CAF中细胞因子的产生和释放，并刺激邻近癌细胞中储存的糖原作为葡萄糖的来源。此外，肿瘤微环境缺氧诱导其下游基因靶点通过缺氧诱导因子-1(HIF-1)向癌细胞发送信号，增强糖酵解。反之，乳酸含量的增加会增强免疫细胞的VEGF分泌，刺激血管生成。一般来说，癌细胞在与TME长期相互作用后，可以利用伤口愈合过程的特征来调整其代谢程序，以支持增殖。

5.2从微环境中获取营养

为了支持高增殖率，癌细胞通常会消耗微环境中的大量营养物质，如合成代谢生长所必需的各种NEAA。因此，癌细胞通常需要转向从TME获得营养的机会模式，以维持肿瘤的生长并适应其环境的变化。如上所述，RAS转化的癌细胞可以通过大细胞作用获得细胞外蛋白和溶血磷脂，用作氨基酸和脂肪酸的来源。此外，癌细胞还可以分解成纤维细胞沉积的ECM成分，如TME丰富的胶原蛋白，从而在营养饥饿中提取氨基酸(图5)。

在癌症转移和侵入新的生长环境的过程中，癌细胞可以主动适应和利用周围的各种营养物质。例如，网膜侵犯是卵巢癌转移的主要形式。研究表明，卵巢癌细胞中脂肪酸结合蛋白4 (FAP4)的上调是卵巢癌转移的决定因素之一，因为它能使癌细胞直接从网膜脂肪细胞获得脂质。

图5。代谢与微环境的相互作用

不及物动词适应代谢压力

虽然分裂和增殖的细胞已经重新编程了许多代谢网络，但这些细胞仍然会遇到各种代谢压力。对于癌细胞来说更是如此，因为癌细胞的增殖往往会超过现有血管系统提供的氧气和营养的阈值。

6.1应对营养不良

当营养供应有限时，哺乳动物细胞可以使用各种机制来维持生物能供应和支持细胞分裂。自噬是一个关键的分解代谢过程，细胞可以在缺乏营养的情况下充分利用胞内成分。营养缺乏通常会导致mTORC1活性降低，从而激活激酶(ULK)复合物，启动双膜自噬的形成。通过一系列自噬相关蛋白(ATG)的协调，自噬膜包裹底物并将其转运至溶酶体进行降解。自噬底物包括蛋白质、脂类和核糖体。因此，自噬途径重新利用有限的细胞内资源，使细胞能够抵抗营养和能量危机。除了营养物质的循环利用，自噬也是介导受损或多余细胞器降解以维持细胞完整性和功能性的重要机制。

自噬通常与细胞生长的抑制有关。但是，自噬在癌症发生中的作用要视情况而定。一方面，研究表明，自噬缺陷可以促进小鼠模型癌症的发生。值得注意的是，自噬缺陷可导致基因组不稳定和致癌信号级联的激活，因此自噬可能通过与代谢不直接相关的机制限制肿瘤的发生。另一方面，更多的研究表明，通过自噬维持营养物质的供应是支持癌细胞生长和进展的重要因素。例如，在RAS驱动的小鼠非小细胞肺癌模型中，自噬在维持细胞核苷酸水平和能量平衡以支持癌细胞存活方面发挥了关键作用。与正常胰腺细胞相比，胰腺癌细胞具有更高的基础自噬活性，自噬被证明是胰腺肿瘤生长的必要成分。此外，如前所述，癌细胞的外源性自噬途径(发生在宿主肝脏或肿瘤微环境中的基质细胞)也会影响营养状态，从而影响癌细胞的存活和生长。了解自噬在支持肿瘤细胞生长和增殖中的作用可能会揭示癌症治疗的新选择。

6.2保持氧化还原稳态。

维持氧化还原稳态对于几乎所有的代谢过程都是必不可少的。细胞氧化还原平衡的重要指标之一是维持NADH与NAD+的比例。在哺乳动物细胞中，可以从碳源(如葡萄糖)中捕获电子，NAD+可以转化为NADH，最终通过线粒体中的ETC由氧气获得，驱动ATP产生。无论糖酵解产物是在线粒体TCA循环中分解代谢还是转移到合成代谢，NADH都会在细胞中积累。因此，细胞必须将其重新转化为NAD+,以维持氧化还原稳态。例如，在由于PI3K突变而具有高糖酵解速率的癌细胞中，苹果酸和天冬氨酸的相互转化是促进细胞质电子向线粒体转运所必需的。

并非增殖细胞中的所有营养物质都被用于合成代谢。例如，许多癌细胞对丝氨酸的需求增加。除了在蛋白质翻译和核苷酸合成中的合成代谢作用外，线粒体中丝氨酸的分解代谢对于支持NADPH的产生和氧化还原平衡是必不可少的。此外，除了作为TCA循环的补充底物，谷氨酰胺对于维持细胞中氧化还原调节的谷胱甘肽含量也很重要(图6)。

由于其高糖酵解速率和细胞局部环境中氧的富集与消耗，增殖细胞面临着NADH与NAD+比例增加的问题，导致氧化还原失衡，从而增加活性氧(ROS)的产生。ETC是细胞内活性氧的主要来源之一。当电子转移到氧中时，其中一部分会从ETC中逸出，直接与氧反应生成超氧化物，这是许多其他ROS(如过氧化氢、羟基自由基)的前体。ROS的另一个来源是NADPH氧化酶(NOXs)，这是一种膜结合酶，可以通过将电子从NADPH转移到氧来催化超氧化物自由基的产生。为了防止可能对细胞成分造成不可逆损伤的ROS积累，细胞有许多抗氧化机制，如硫氧还蛋白系统和谷胱甘肽系统。此外，当ROS水平升高时，抗氧化反应的主要转录因子NRF2会被稳定下来，因为其负性调节因子KEAP1被氧化，失去了促进NRF2降解的能力。进入细胞核的NRF2可以激活多个参与细胞抗氧化系统合成和利用的基因，从而清除过多的细胞ROS(图6)。

有趣的是，ROS水平的适度增加可以刺激细胞生长，部分原因是过氧化氢可以氧化各种蛋白磷酸酶(包括PTEN和MAPK磷酸酶)的半胱氨酸残基并抑制其活性。ROS的生理水平对许多生物过程非常重要。例如，在间充质干细胞分化为脂肪细胞的过程中，ETC复合物III产生的ROS是必不可少的。但ROS产生过多会超过生理细胞的抗氧化能力，所以增殖细胞往往会上调其抗氧化防御机制。因此，靶向抗氧化系统已成为肿瘤生物学研究的重点领域之一。

图6。增殖细胞中氧化还原稳态的维持

七。摘要

过去几十年的研究大大提高了我们对细胞代谢的理解。代谢在包括细胞生长和增殖在内的各种细胞过程中起着重要作用。通过对生理和病理细胞增殖的研究，大大拓展了对细胞如何获取和利用各类营养物质促进合成代谢的认知。随着对合成代谢认识的提高，我们也看到了代谢干预在疾病治疗中的发展。在癌症的临床诊断中，癌细胞的代谢特征目前被用于许多常见肿瘤的诊断和分期。例如，FDG-PET扫描广泛用于癌症诊断。抗代谢药物的使用和针对代谢酶的小分子抑制剂的开发提高了治疗效果。例如，核苷类似物吉西他滨和阿糖胞苷是化疗的成分，用于治疗各种类型的恶性肿瘤。代谢干预在癌症治疗中的应用历史悠久，这些方法可能在未来几年中不断扩展。

原始链接:

https://www.nature.com/articles/s41580-019-0123-5