血小板降低是什么原因引起的(血小板降低会出现什么症状)

血小板减少是指外周血中血小板计数低于100× 109/L，根据血小板减少的程度，可有不同的临床表现，从皮肤出血、瘀斑、牙龈出血、鼻出血到吐血、黑便、血尿、脑出血等器官出血。血小板减少的机制主要包括三个方面:血小板破坏增加、血小板生成减少和分布异常。血小板破坏增加的常见疾病主要有ITP(特发性血小板减少性紫癜)和TTP(血栓性血小板减少性紫癜)。血小板减少主要见于遗传性疾病、药物相关疾病和妊娠相关疾病。血小板分布异常常见于脾亢、体温过低和大量输血。在2022年1月14日-16日在线举办的第二届中国血液学发展大会上，山东大学齐鲁医院彭军教授做了“血小板减少性疾病的研究进展”的主题演讲，易脉通将其主要内容整理如下。

感染相关血小板减少

血小板减少症在临床上非常常见，其主要原因是感染相关性血小板减少症。血小板减少症可继发于病毒、细菌、真菌等感染，主要通过减少骨髓生成和增加免疫损伤，也可由抗生素等治疗感染的药物引起。研究表明，幽门螺杆菌的感染与血小板减少症的发生有关:幽门螺杆菌根除成功患者的血小板计数明显高于未治疗组和根除失败组。也有文章表明，幽门螺杆菌根除治疗后患者血小板水平的恢复归因于幽门螺杆菌根除本身，而不是幽门螺杆菌的独立机制。

药物诱发的血小板减少

第二种最常见的临床血小板减少症是药物诱导的血小板减少症。常见的药物有奎尼丁、非甾体抗炎药(NSAID)、各种抗生素和镇静剂。早在100多年前，奎宁就是第一个被鉴定为引起免疫介导的血小板减少症的药物。药物性血小板减少的机制主要包括:经典的DDAb途径:IgG抗体的FCγ片段参与吞噬细胞清除血小板的过程，抑制血小板生成。其他途径包括半抗原诱导抗体和药物特异性抗体。药物性血小板减少症的治疗主要包括以下几个方面:立即停用/更换可疑药物，血小板一般在4-5个半衰期后开始恢复；如果患者正在服用多种药物，应停用过去两周内使用的药物。严重血小板减少和高危出血患者可给予血小板输注、丙种球蛋白输注和激素治疗。血小板抗体阳性患者早期血小板输注效果差；此外，对于巨核细胞抑制的患者，也可使用促血小板生成药物。

继发性免疫性血小板减少

继发性免疫性血小板减少症最常见的原因是系统性红斑狼疮(SLE)。大约20-25%的SLE患者可患有中度和重度血小板减少症。其发病机制主要包括抗血小板糖蛋白抗体的产生、各种成分的免疫复合物、抗磷脂抗体、血管炎、骨髓基质改变等。

原发性免疫性血小板减少

最常见的原发性免疫性血小板减少症是ITP。早在20世纪50年代，就有学者发现ITP患者体内存在自身抗体。1960-1980年，学者发现IgG抗体通过FCγ受体介导血小板破坏。随后发现血小板特异性抗体GPIIb/IIIa和GPIb/IX抑制巨核细胞，TPO水平下降。近年来，人们发现血小板去葡萄糖是ITP的一个重要机制。治疗方法主要以糖皮质激素为一线治疗方案，二线治疗包括免疫抑制剂、脾切除、静脉注射丙种球蛋白。

ITP患者存在多种异常细胞亚群，包括T细胞亚群、B细胞和CTL。研究表明，在ITP患者中，循环B细胞分泌抗GPIIb/IIIa抗体。其他研究表明，ITP患者B细胞活化因子(BAFF)的增加刺激了自身抗体的产生。存在辅助性T细胞(Th1/Th2)的异常激活，这导致B细胞存活和增殖的增加，并可能导致自身抗体的产生。后来还发现利妥昔单抗可以清除B细胞，治疗ITP。还发现调节性B细胞可以产生IL-10诱导免疫耐受，抑制T细胞功能。2016年的研究报告显示，ITP患者外周血CD95+幼稚B细胞增多与疾病活动性有关；在自身抗体阳性的ITP患者中CD21+幼稚B细胞的群体特异性增加。另有研究表明，ITP患者骨髓B细胞亚群紊乱，与健康人相比，骨髓总B细胞减少，未成熟B细胞减少，外周血B细胞增多；抗血小板膜糖蛋白自身抗体阳性患者骨髓中的长寿命浆细胞数量增加。文章还显示，ITP患者骨髓B细胞的发育和趋化性异常:转录因子Pax5控制B系列基因的表达，在ITP患者中明显减少；B细胞趋化因子、分化相关细胞因子及其受体的过度表达介导了它们的异常分布。

利妥昔单抗治疗ITP的研究表明，近一半的患者可以达到完全缓解，总缓解率可达62.5%，表明清除B细胞对ITP有很好的治疗作用。临床研究也证明，利妥昔单抗联合地塞米松的有效率优于单用利妥昔单抗。近期有文章表明，利妥昔单抗治疗后复发的ITP患者脾脏中新生成的原始B细胞和移行B细胞比例较高，而记忆B细胞严重减少；此外，在复发性ITP病患者的脾脏中有抗利妥昔单抗的B细胞和新产生的B细胞，并且在这两种细胞中都发现了抗血小板抗体。研究表明，在接受利妥昔单抗治疗的ITP患者中，存在独特的对利妥昔单抗耐药的记忆B细胞，它可以表达一种促进存活和休眠的转录程序，并含有自反应克隆。然而，由于利妥昔单抗诱导的表面BCR(B细胞受体)和相关因子的下调，这些细胞不能被抗原激活。针对CD19的抗体可以清除对利妥昔单抗耐药的记忆B细胞。

抗血小板自身抗体也能结合巨核细胞并抑制其产生。75%的ITP患者血小板水平正常。地西他滨可在体外降低TRAIL启动子区甲基化水平，促进巨核细胞成熟和血小板生成。

此外，ITP患者的T细胞也有异常。一些研究表明，ITP患者的泛T淋巴细胞和TH1亚群的比例显著降低，而Tsc亚群则增加。也有文章表明CD4+ Th细胞与原发性慢性ITP的发生密切相关。在后来的研究中发现，CD4+T调节异常的细胞功能，并参与血小板自身抗原的产生。CD4+T细胞识别MHC(主要组织相容性复合体)，并在抗原呈递细胞的共刺激信号下被激活和分化。自身反应性T细胞凋亡减少；t细胞亚群失衡，包括Th1/Th2/Th17等。该研究还表明，CD8+T细胞功能异常，也参与血小板自身抗原的产生。它分化成CD8+T毒性细胞可导致血小板和巨核细胞的破坏。此外，一些研究表明，ITP患者T细胞中异常的脂阀表达会影响T细胞的信号转导。在ITP患者中，低剂量地西他滨可以增强对Treg细胞的抑制，重塑CD4+T细胞亚群的平衡，并诱导免疫耐受。

目前对血小板去糖基化的研究表明，GPIIb/IIIa和GPIb/IX抗体均可引起血小板去糖基化。此外，ITP的IgG片段可以诱导洗涤的血小板脱糖。抗GPIIb/IIIa IgG可导致血小板细胞内室释放唾液酸酶。自身抗体介导的去糖化作用可以影响血小板和巨核细胞与纤维蛋白原和血管性假血友病因子的粘附。

ITP患者骨髓微环境中HIF -1的水平降低，HIF-1可以调节小鼠骨髓细胞来源的巨核细胞的大小和数量。此外，ITP患者体内的血清素(5-HT)显著降低，5-HT可以促进人骨髓巨核细胞中血小板前体的形成。

此外，彭军教授表示，ITP患者体内存在肠道菌群失调，厌氧菌、肉瘤和消化性链球菌可作为ITP的潜在迹象。

总结

血小板减少症在临床上非常常见，其主要原因包括感染相关性血小板减少症、药物相关性血小板减少症、继发性免疫性血小板减少症、原发性免疫性血小板减少症等。ITP存在多种异常细胞亚群，包括T细胞亚群、B细胞、CTL等。清除B细胞对ITP有很好的治疗作用。近年来发现，血小板去糖基化是ITP的重要机制，自身抗体介导的去糖基化可影响血小板和巨核细胞对纤维蛋白原和血管性血友病因子的粘附。

彭军 教授彭军教授。

医学博士，主任医师，博士生导师

山东大学高等医学研究院副院长，山东大学齐鲁医院血液科常务副主任。

“长江学者”特聘教授

国家杰出青年科学基金获得者

全国优秀博士论文奖获得者

中国实验血液学学会副理事长

中国生理学会血液生理专业委员会委员

中华医学会血液学分会血栓与止血专业组成员