辣是什么感觉(辣到极致是什么感觉)

美国生理学家大卫·朱利叶斯和美国分子生物学家雅顿·帕塔普蒂安因发现温度和触觉“受体”而获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。这项研究解决了什么样的科学问题？对人类意味着什么？复旦大学脑科学研究所医学神经生物学国家重点实验室项目负责人唐义全在上海市科协主办的“解读2021年诺贝尔生理学或医学奖”专题报告会上，讲述了这项研究成果的来龙去脉。

“人有多少感情？”

古希腊哲学家亚里士多德首先提出人有五种感官，即视觉、味觉、听觉、嗅觉和触觉。这是哲学家的观点。那么，科学家是怎么想的呢？

科学家们对人有多少感情有不同的看法。就我个人而言，我同意1932年诺贝尔生理学或医学奖得主谢灵顿的观点。1906年，他写了一本名为《神经系统的整合》的书。在这本书里，他把人类的感觉分为三种:外部感觉、内部感觉和本体感受。

所谓外部感觉，是指人对外部世界的感知，包括亚里士多德所说的视觉、味觉、听觉、嗅觉和触觉，以及人对温度和痛觉的感知。内部感觉是指人对身体内部的感觉，包括口渴、饥饿、饱胀、恶心、疲劳、排尿、心跳、呼吸、血压和体温、内脏疼痛等感觉。本体是指人体肌肉、肌腱和关节对身体的姿势、位置和运动的感觉，包括运动的感觉、负重的感觉、位置的感觉和压力的感觉。比如，当我们闭上眼睛，触摸自己的嘴巴和鼻子时，这种能力就是本体感受。有些本体感觉有缺陷的患者做不到。

另外，我觉得还有一种感觉叫平衡。这种感觉是由视觉、前庭平衡和本体感受三种感官协调维持的。举个例子，当我们蒙着眼睛单脚站立时，你会发现比蒙着眼睛站立时困难得多，这说明我们的视觉也参与了维持身体的平衡。

历史上，诺贝尔奖评审团偏爱与感觉系统相关的研究工作。自1901年诺贝尔奖诞生以来，已经过去了120多年。据我统计，诺贝尔生理学或医学奖已经有7次授予感觉系统研究领域的科学家。第一次是1911年授予瑞典科学家阿尔瓦·古尔斯特兰德(alva Gullstrand)，因为他发现了眼睛的折射原理，这是一项关于视觉的研究。1914年诺贝尔生理学或医学奖授予奥地利科学家罗伯特·巴拉尼，以表彰他发现了内耳中保持平衡的前庭器官的工作原理。1961年，美国科学家盖欧尔格·冯·贝凯希因发现耳蜗刺激的物理机制而获奖。1967年获奖的三位科学家发现了可见光信号转导背后的机制。1981年，David Huber和Tostain Niels Wiesel因在视觉系统的视觉信息处理研究方面的贡献而获奖。显然，视觉研究很受诺贝尔奖评审团的欢迎，并获得了三次诺贝尔奖。

在嗅觉研究领域，2004年，美国科学家理查德·阿克塞尔(Richard Axel)和琳达·巴克(linda buck)因发现嗅觉感受器和嗅觉系统的结构并阐明嗅觉系统的工作原理而获得诺贝尔生理学或医学奖。

虽然2021年诺贝尔生理学或医学奖颁给了关于温度觉和触觉的研究成果，但实际上，这两位科学家发现的分子受体不仅与温度觉和触觉有关，还与痛觉、排尿、呼吸、血压和体温的感觉有关。

唐义全在讲课。(图片由作者提供)

“这两位科学家的经历截然不同”

这两位获奖的科学家有着截然不同的人生经历。

大卫·朱利叶斯在这个领域更有名。他是2019年“科学突破奖”的获得者。大卫·朱利叶斯1955年出生于美国纽约布鲁克林。本科就读于波士顿麻省理工学院，后赴加州大学伯克利分校攻读博士，其博士生导师为2013年诺贝尔奖得主兰迪·谢克曼(randy schekman)，兰迪·谢克曼的博士生导师及其导师的导师均为诺贝尔奖得主。可以说，一脉相承的科学传统传到了大卫·朱利叶斯这一代，他已经是第四代诺贝尔奖得主了。

后来大卫·朱利叶斯去了哥伦比亚大学做博士后研究。他在哥伦比亚大学的导师是理查德·阿克塞尔(richard axel)，他是2004年因发现嗅觉受体而获得诺贝尔奖的科学家之一。1990年，大卫·朱利叶斯来到加州大学旧金山分校，建立自己的实验室，进行自己的独立研究。

与大卫·朱利叶斯相比，雅顿·帕塔普蒂安的经历要坎坷得多。雅顿·帕塔普蒂安出生在饱受战争蹂躏的黎巴嫩，他的家人作为难民来到美国。在美国的第一年，雅顿·帕塔普蒂安靠自己打工赚钱，给披萨店送披萨，给报纸写文章赚生活费。幸运的是，第二年，他拿到了UCLA的录取通知书。他原本打算毕业后当医生，但由于美国医学院竞争激烈，为了得到大学教授的推荐，他去了一家生物研究实验室做研究助理。后来他得知读博士可以每月拿到1000美元的生活费，于是申请了生物学博士，走上了科研之路。他在南加州的斯克里普斯研究中心建立了自己的独立实验室。

「为什么吃辣椒会有火辣辣的感觉？」

我先给大家介绍一下什么是离子通道。

离子通道是细胞膜上的一种小孔。这个孔一旦打开，离子就会通过这个孔进出，并介导细胞的电活动。离子通道可以被各种刺激激活和打开，包括化学刺激、电刺激、温度刺激、机械力刺激等。打开后，离子可以进出。两位获奖科学家的研究对象都是离子通道，只不过一个离子通道可以通过温度激活，另一个可以通过机械力激活。

大卫·朱利叶斯(David Julius)因发现温度敏感受体，即可以被温度激活的离子通道而获奖。

要理解人类是如何感受温度的，需要介绍一个基础知识点。人类的神经系统可以分为两类。一个是自主神经系统，也可以叫自主神经系统。它是控制和调节体内各种器官和组织的特殊系统。比如女性更年期综合征会引起植物神经紊乱，即植物神经系统出现问题，从而导致各种临床症状。还有就是躯体神经系统。这部分神经系统可以通过意识控制身体活动以适应外界环境。所以我们对外界环境和身体的感知和控制，属于躯体神经系统的功能。躯体神经系统中负责感觉的部分被称为躯体感觉系统。我们的皮肤下有许多神经末梢。当刺激来临时，体感系统会通过神经末梢接触刺激，然后将刺激信号转化为电信号，传递到背根神经节，背根神经节再将信号传递到脊髓，从脊髓传递到大脑。这整个系统叫做体感系统。这个系统负责人们对温度、触觉和疼痛的感觉。

温度的分子受体是如何被发现的？先说辣椒。辣是什么感觉？其实辣不是一种味道，而是一种痛苦。为什么会有这种痛苦的感觉？因为辣椒中有一种特殊的化学物质叫做辣椒素，这种辣椒素可以让我们感到疼痛。这项研究可以追溯到20世纪40年代。匈牙利科学家尼古拉斯·扬克索(Nicholas Jancso)发现，如果将辣椒素涂抹在一只豚鼠身上，会使其对其他化学刺激物不敏感，从而暗示辣椒素对人有一定的伤害感。

如前所述，在体感系统中有一个关键部分叫做背根神经节。背根神经节的感觉神经元对辣椒素非常敏感。于是，大卫·朱利叶斯(David Julius)取出实验小鼠的背根神经节，从中提取RNA(核糖核酸)，制备一个文库，然后将这个文库中的DNA(脱氧核糖核酸)片段放入一个原本对辣椒不敏感的细胞中。他们假设辣椒素反应是由单个基因介导的，只要将这个基因放入原本对辣椒素不敏感的细胞中，细胞就可以变得对辣椒素敏感。所以，他们开始筛选，他们测试了超过16000个DNA片段，最后他们发现了一个叫TRPV1的基因。

我们知道，当我们吃辣的食物时，我们会有一种灼烧感，但科学家没有想到的是，同一种分子实际上介导了我们是否感到热或辣。

2018年，比利时鲁汶大学Thomas Voets实验室发现，是TRP家族离子通道的“三兄弟”——TRP v1、TRPM3和TRPA1共同介导了对伤害性热刺激的感知。如果小鼠体内的三个基因同时被敲除，小鼠对热刺激将完全没有反应。

在找到热感觉的分子受体后，大卫·朱利叶斯想找到冷感觉的分子受体。他们使用了相似的策略和逻辑。首先，他们发现了一些让人感到凉爽的东西。这种很酷的化学物质的分子受体不就是冷受体吗？他们在薄荷中发现了薄荷醇。以类似的方式，他们最终发现了TRPM8基因。他们发现TRPM8可以在低于20摄氏度的温度下被激活。小鼠实验证明，TRPM8基因敲除小鼠无法区分冷暖环境。

“破解人类触觉机制”

让我们来谈谈雅顿·帕塔普提安。2000年他建立了自己的独立实验室后，他的第一个研究兴趣是揭示冷热感觉背后的分子机制。当时他受到大卫·朱利叶斯发现热感觉感受器的启发，想寻找冷感觉感受器。几乎与此同时，他的实验室还发现TRPM8可以作为冷觉受体。

但是，科学家总是追求第一，他不想成为别人的跟随者，所以他把重点放在了机械力感知的分子受体上。他和他的博士后研究员一起，选择了一个不同于大卫·朱利叶斯实验室的研究思路。

我们身体中的大多数组织和器官都对机械力有反应，所以雅顿·帕塔普蒂安发现了一种特殊的压力敏感细胞，它可以对机械力做出反应。当你用玻璃电极戳细胞时，它会在细胞上产生电流。然后，他们列出了候选基因列表，有300多个基因。雅顿·帕塔普蒂安让这位博士后研究员通过RNA干扰一个接一个地沉默这些基因。这个博士后工作了将近一年，筛选了71个基因，一个都没找到。幸运的是，第72个基因正是他要找的。雅顿·帕塔普提安将这种基因命名为压电1，在希腊语中是压力的意思。通过基因序列，他们发现这个基因家族中还有另一个成员，名为压电2。虽然压电2和压电1的功能相似，但它们在不同的组织、器官和细胞类型中表达，然后参与不同的生理功能。

雅顿·帕塔普蒂安的研究揭示了压电基因的功能。他发现人类皮肤下有许多神经末梢，触觉感受器主要由PIEZO2介导。

2016年，他们发现了两名压电2基因突变的患者，这为科学家提供了便利，因此他们开始对患者进行触觉测试。结果显示，压电2基因突变的患者存在触觉缺陷，他们很难分辨轻微的触觉。同时，他们也有本体感觉缺陷，但对温度和疼痛的感觉基本正常。

“科学研究要有独到的眼光”

科学家已经破解了人类感知冷热和触觉的秘密。这有什么用？

事实上，这一突破性的发现激起了人们对这一领域研究的热情。随着神经系统如何感知冷热和机械刺激的机制被破解，一系列相关的临床药物相继被研发出来。

最早的科学家发现辣椒素可以选择性地作用于伤害感受神经元。那么，这些TRP通道可以作为镇痛药物的靶点吗？自从TRPV1在1997年被发现以来，许多公司、大学和实验室已经开始开发针对这些靶点的药物。目前部分药物处于临床试验阶段。一些OTC药物已经含有可以调节TRP通道的天然成分。比如有些止痛药膏含有樟脑，可以抑制疼痛。

PIEZO基因在2010年才被发现，科学家们正在试图寻找一些药物来干扰PIEZO。雅顿·帕塔普蒂安筛选了超过300万种化合物，找到了一种可以打开压电通道的化合物。他把这个大院命名为“尤达”，这是《星球大战》中绝地导师的名字。他的博士后、2012年回到清华大学药学院的肖白龙教授也发现了两种化合物，分别命名为“Jedi1”和“Jedi2”，“Jedi”是绝地武士的意思。未来相信会有更多相关药物投入实际使用。

从获奖科学家的科研经历来看，我最大的感受就是科研不能人云亦云，必须有自己独特的眼光。

以大卫·朱利叶斯为例。当他第一次建立自己的独立实验室时，他起初并不研究辣椒素受体。当时他正在和导师研究G蛋白偶联受体。g偶联受体是一个非常热门的研究领域，几乎一半的药物靶点作用于这类受体。然而，在他建立了自己的实验室后，他决定不研究G蛋白偶联受体，因为这个领域太拥挤了，他想尝试一个相对冷门的研究领域。于是他开始研究离子通道，终于在这个领域取得了杰出的成就。

当然，激励科学家不断前进的是他们对未知的好奇心。从这个意义上说，在探索科学的道路上保持好奇心是不断创新的基础。

主编:龚，文字编辑:，标题图片来源:弓形虫创意图片编辑:向剑英

来源:作者:汤一泉