金花清感(金花清感颗粒和连花清瘟颗粒)

北京中医药大学国家中医药发展与战略研究院毛嘉陵

近日，湖北省卫健委、北京市中医药管理局、国家卫健委、国家中医药管理局联合发布的《诊疗方案(第四版试行)》中医治疗部分推荐了中成药金华清肝颗粒，瞬间引起社会广泛关注。从通俗的现代名称金华清肝颗粒可以看出，它是一种新型中药。虽然是新药，但其核心来源于2000多年前汉代医家张仲景和200多年前清代医家吴鞠通的经典方剂。一个有上千年历史的老方子，能否解决对抗新感染导致肺炎的新问题？

前世有一朵金花的感觉

2009年，甲型H1N1流感在全球爆发。医学界曾认为奥司他韦(达菲)是首选药物，但价格昂贵，储备不足。在国务院的统一部署下，国家中医药管理局和北京市中医药管理局成立了应急科研项目，组织国内一流的中西医科研院所和数百名中西医专家组成北京课题组，对有效中药进行筛选和评价。经过几轮讨论和临床实验，专家们最终将目光集中在麻杏石干汤和银翘散这两个著名的古代经典上。今年武汉爆发新型冠状病毒感染所致肺炎时，在1月22日国家卫健委、国家中医药管理局联合发布的《诊疗方案(试行第三版)》中医治疗部分，仍推荐麻杏石干汤、银翘散。在这里，让我们通过空来了解这两个著名政党的背景:

课题组专家关注的麻杏石干汤是医圣张仲景发明的，临床应用已有2000多年。此方载于《伤寒论》第六十三条:“出汗后，不宜服桂枝汤。多汗气喘，无发热者，可加麻黄杏仁甘草膏汤”；第一百六十二条:“下车后不要上桂枝汤。多汗气喘，无发热者，可加麻黄杏仁甘草膏汤”。它由麻黄、杏仁、甘草、石膏组成，具有提神止泻、清肺平喘的功效。主要用于外感风热或风寒郁滞，热阻于肺，导致咳嗽、气短、鼻痒、口渴、持续高热、舌红苔白或黄、脉滑。现代药理研究证明，它具有镇咳、祛痰、平喘、抗过敏、抗炎、解热、抗病原微生物等作用。

银翘散诞生于清代，与麻杏石干汤不同。人们常说“江南温暖”，环境非常适合微生物病原体的生存。明末之后，江浙一批医家相继产生了吴有兴、叶、等一大批擅长外感病的医家，逐渐开创了中医史上具有划时代意义的温病学流派。银翘散是清代名医吴鞠通发明的。

银翘散载于清代吴鞠通所著《温病辨证》第一卷第一焦篇:“太阴风温煦，温煦温煦，温煦冬暖，初得风寒者，桂枝汤为主；但热渴而不恶寒者，用辛凉平剂银翘散治疗。”太阴温病，恶风寒，吃过桂枝汤，恶寒，被其他疾病迷惑者用银翘散治疗。它由连翘、金银花、桔梗、薄荷、竹叶、甘草、荆芥、淡豆豉、牛蒡子组成。本品具有辛凉透表、清热解毒的功效，主要用于热病初起，发热无汗，或汗出不畅，微恶风寒，头痛口渴，咳嗽咽痛，舌尖，苔薄白或黄，脉浮。现代药理研究证明，它具有解热、抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒和抗过敏作用。

伤寒派和温病派的出现有着相似的流行病学背景，都是针对外感病。他们的辨证论治理论一脉相承，但对疾病的病因病机和治疗方法有不同的认识和处理方法。可以说，温病学是在伤寒学基础上的创新发展。他们在麻杏石干汤、银翘散的基础上，反复选用炙麻黄、生石膏、炙杏仁、浙贝母、知母、金银花、连翘、牛蒡、青蒿、黄芩、薄荷、生甘草等中药，创制了全新的方剂。同时，他们采用了服用方便的现代颗粒剂型，最终命名为金华清肝颗粒。

保持R&D传奇的创新

金华清肝颗粒处方确定后，北京课题组分为两组:一组由中国中医科学院组织中医专家、药学专家从中医理论、临床经验、药理毒理等角度进行分析评价；另一方面，北京朝阳医院组织西医临床专家，采用严格的现代循证医学方法，对甲型H1N1流感中药方剂的临床疗效和治疗价值进行评估。

临床上，研究组严格按照循证医学的实验方法，对金华清肝颗粒进行了临床实验研究。时任北京朝阳医院院长、现为中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医学院院长的王晨院士领导了奥司他韦(达菲)和金华清肝颗粒的有效性对比验证。2010年12月，国家美国食品药品监督管理局颁发《药物临床试验批准文件》(批准文号:2010L04454)后，金花清肝颗粒严格按照有关规定进行了随机、双盲、安慰剂对照、多中心的ⅱ、ⅲ期临床试验。其中，III期临床试验专门针对流感病毒，共筛查3621例，完成1214项研究。结果表明，金花清肝颗粒治疗流行性感冒(风热犯肺证)安全有效。

从研制初期开始，国内包括北京朝阳医院在内的11家医院对金花清肝颗粒进行了早期临床试验、二期、三期临床试验和补充临床试验四项研究。总共筛查了1，235名患者，登记并检测了403例甲型H1N1流感病例。结果表明，与安慰剂相比，奥司他韦与金花清肝汤单独或联合用药均可缩短退热时间，奥司他韦联合金花清肝汤组退热时间比奥司他韦组缩短19%。II期试验共筛选出992例流感样症状病例，纳入136例确诊流感病例，其中高剂量组44例，低剂量组45例，安慰剂组47例。选择ⅲ期临床试验，纳入447例流感样症状病例统计。临床补充试验ⅲ的结果与ⅱ期、ⅲ期临床试验和早期临床试验的主要治疗指标结果基本一致。

在研究中，410名确诊为轻度甲型H1N1流感的成年患者被随机分为四组:对照组、达菲组、中药组(金华清肝颗粒)和达菲加中药组。结果显示，对照组发热持续时间为26小时，达菲组为20小时，中药组仅为16小时，达菲加中药汤剂患者为15小时。统计显示，三个药物组的发热时间明显短于对照组。中药可明显缩短甲型流感发热持续时间，其效果与达菲相似或有更好的效果趋势。在治疗流感的有效性和安全性方面具有良好的可重复性。

金花清肝颗粒药效学结果表明，该药具有良好的抗病毒、解热、抗炎和免疫调节作用，与单纯解热镇痛药物的解热作用有本质区别。在安全性方面，与安慰剂相比，无论是前期试验还是二期、三期临床试验，治疗药物与对照药物的不良事件和不良反应均无显著差异，表明金花清肝颗粒具有更好的临床安全性，可以得到验证。金华清肝颗粒采用现代中药颗粒剂型，既有中成药制剂的方便性，又有汤剂剂型的特点。在治疗流行性感冒等急性病方面独具特色，在退热、缓解其他感冒症状、改善中医证候等方面效果良好，优势明显。

金花清肝颗粒，以麻杏石干汤和银翘散为研发核心，是伤寒和温病两大学派的伟大成果。结合现代中医对疾病的新认知和现代制药技术开发的创新中药，可以说是历久弥新。2011年8月，国际权威医学期刊《Ann Intern Med》发表了王晨院士领衔的金华清肝颗粒临床研究成果，标志着国际权威医学期刊对中国传统医学研究的认可。2014年，在金华清肝颗粒早期方剂的临床评价中，首次被现代循证医学证实中药汤剂治疗甲流安全有效，成为中医药防治传染病的里程碑式成果。2014年，由王晨、王永炎等中西医结合院士领衔的“中国首个有效防控甲型H1N1流感疫情及集成创新研究”获国家科技进步一等奖。奖项包括金华清肝颗粒的成果，高度评价为“中医药治疗甲流的突破，经严格循证医学证明，中药组能显著缩短甲流病程，国际公认”。

挑战的神圣使命。

经过7年的艰苦研发和繁杂的申报手续，金花清肝颗粒终于在2016年9月拿到了国家美国食品药品监督管理局颁发的新药证书(国药准字Z20160001)和药品注册批件(2016S00444)。金华清肝颗粒不仅成为世界上第一个治疗甲型H1N1流感的中药，而且成为现代中药创新药物的典范，为复方中药复方制剂研究成果转化做出了成功案例。2018年，金华清肝颗粒被推荐为《流感治疗方案(2018年版)》和《流感治疗方案(2018年修订版)》的首选中药。同年，金华清肝颗粒被列入国家基本药物目录(2018年版)。

据《中国疫病流行史》记载，“自西汉以来的两千多年间，中国发生过321次疫病。由于中医药的有效防治，流行病的传播被控制在有限的地区和时间内。中国历史上从来没有出现过像西班牙流感、欧洲黑死病、全球瘟疫那样，几千万人死于瘟疫的悲剧。”中医药在几千年的临床实践中，逐渐形成了独特的医学理论和诊疗技术，其中最具影响力的是伤寒和温病两大流派的治疗技术，麻杏石干汤和银翘散是其中的重要方剂代表，在外感疾病的治疗中发挥了重要作用。

在新药审批过程中，金华清肝颗粒遭遇了甲型H1N1流感的突发危机。北京市启动应急预案，以金华清肝方为基础研制了院内制剂，解决了北京居民用药的燃眉之急，在北京各医疗机构使用。用于治疗流感的院内制剂在北京已经广泛使用了十多年。临床反馈效果非常满意，未发现明显不良反应。它在近年来的流感爆发中发挥了巨大作用。可以证明，无论是麻杏石干汤还是银翘散，以及诞生仅十余年的金花清肝颗粒，都已经广泛应用于临床，取得了可靠的疗效。

在武汉爆发新型冠状病毒肺炎的今天，金华清肝颗粒被湖北省卫健委、北京市中医药管理局、国家卫健委、国家中医药管理局选为抗病毒中药的首选也就不足为奇了。它必须有可靠的科学依据。我们期待金花清肝颗粒在对抗新型病毒引起的肺炎中发挥应有的作用。同时，有充分的理由相信，随着金华清肝颗粒的逐步完善，它将成为未来人类抗病毒疾病不可替代的药物，为人类健康做出新的贡献。