万艾可是干嘛的(万艾可是干嘛的)

[编者按]

本文的主讲人是刘波，药学博士，人福药业集团R&D高级总监。他负责该公司在欧美市场的药品R&D，而他的主要竞争对手是印度的仿制药。

以下是他的口述:

独裁者刘波

这两天很火的印度医药行业，对于中国制造有一个奇妙的经验:在这个世界上，甚至有成本更低，尤其是R&D成本，但经验比我们多的竞争对手。

市场上的合规仿制药相似度高，产品差异小，市场竞争只靠价格战。成本比别人高的中药怎么跟印度药竞争？

我的主要工作是用新技术改进仿制药的制造工艺，目标是降低成本，提高效率。我和印度人在这个领域斗争了好几年，感触良多。

2007年我从天津大学毕业后，去了爱尔兰都柏林大学三一学院攻读药学博士学位。当时，我的部分任务是开发与加速仿制药研发相关的新技术。2011年毕业后前往英国工作，就职于虚拟药物平台开发公司Certara，帮助全球前20大制药巨头研发新药。2016年，我来到了人福药业集团控股的美国普克制药公司。公司总部在美国，我在武汉负责中国R&D中心。我们的主要业务是制造成品制剂，出口到美国，与印度公司竞争。在这个过程中，我们从印度采购原材料，因此我们与印度公司存在竞争关系。我们和印度公司有过很多接触，也考察过很多印度制药公司。

印度的劳动力成本超级便宜，只有中国劳动力成本的1/2到1/3。比如我们去的一家药厂，做接待的印度人月薪不到2000人民币，低于平均收入。药厂对面的一个窝棚是他家，一家四口，两个孩子，但看起来生活的很幸福。高薪的人一年能挣10万人民币左右，所以在印度可以有佣人和司机。所以我们无法和印度竞争劳动力成本，印度人做了这么多年，经验丰富。

印度的仿制药是从众所周知的强仿政策开始的。比如《求生不得求死不得》中的格列卫，在专利期内就被印度公司仿制并推向市场。更重要的是，印度法律还规定，印度仿制药可以出口到其他国家。一句话:印度药企不仅可以在印度合法侵权，还可以将被侵权的产品销往其他国家。这在世界上任何其他国家都是不可能的。因为印度在很长一段时间里有这种强有力的仿制政策，仿制药在印度开始流行。早在20世纪90年代，它的仿制药就进入了美国市场，当然是在专利到期之后。著名的印度仿制药公司，如Sun Pharmaceuticals和Dr. Reddy's，在美国有很大的市场。

他们的仿制药能进入美国，真的是多亏了强仿政策。比如他们仿制一种还在专利期的药物，他们必须把这种药物的所有供应链都准备好，只等这种药物的专利到期。一旦过期，印度人会立刻把欧美仿制药要求的相关材料和检测，提交补充，很快在欧美上市自己的仿制药。当然，印度仿制药的法律和政策与欧美发达国家非常接近，这在很大程度上保证了印度仿制药的质量，可以快速将产品销往美国和欧洲。在这个阶段，他们在美国市场走得更快。他们凭借非凡的仿制药经验和对美国法律法规的熟悉，不断挑战新药专利，争夺美国第一仿制药，屡屡成功，如此强大的仿制药为他们带来了制造仿制药的超级红利。

但是，强模仿是一把双刃剑。因为他们的强仿政策，世界上所有的制药巨头都不在印度设立新药研发机构，只是一些生产线做一些工艺放大和工艺转换。因为他们知道他们在印度无法保护专利，所以他们只与印度合资，做一些非R&D的生意，目的是降低药价，仅靠生产盈利。印度既没有意愿也没有能力承担数十亿美元的新药研发费用。最后的结果是，强仿政策拉低了药价，印度人买得起，但印度新药研发却没有了。印度制药行业的强项是仿制药，在新药领域几乎空白。

这个问题在印度制药的劳动力市场上可以体现出来。他们从事药物研发后期的药学人员薪酬是所有药物研发相关岗位中最高的，而从事研发前期如DMPK(药物代谢和动力学)的人员薪酬相对较低，与欧美发达国家正好相反。中国近年来在知识产权保护方面做得比较好。

从新药研发的角度来看，印度的模式是“杀鸡取卵”。中国是世界上唯一一个制药巨头在欧美设立外围R&D机构的国家。虽然这两年外企关闭了很多在中国的R&D机构，但主要原因是中国的R&D效率低，R&D成本上升太快，欧美企业不得不关闭这些R&D机构。但总的来说，他们宁愿在中国而不是在印度建立R&D机构。

第一个制造仿制药的是以色列的蒂瓦制药公司。1984年后，美国出台了《哈奇-瓦克斯曼法案》，明确了美国仿制药的规则。该法案简化了新药的应用，用生物等效性试验取代了以前的临床试验。更重要的是，该法案还对药品专利法进行了重大改革，平衡了创新药和仿制药公司的利益，在保证创新药公司利益的基础上，大幅降低药价，减轻患者负担。因此，该条例草案是划时代的成就。上世纪80年代末90年代初，根据新法精神，以色列公司不断争夺第一个仿制品，赚到了第一桶金。与此同时，瑞士诺华提斯的仿制药部门Sandoz也在当时崛起。仿制药政策的第二波红利是印度人，他们找到了也能赚到这一桶金。他们的方法很聪明。他们先在美国聘请律师团队，然后组织印度R&D团队，在美国做研发，然后在印度生产，这样可以快速将美国标准和印度对接。他们发展了20多年，自然很成熟。

中国仿制药起步较晚，原有法规相对落后。钟南山院士在2007年的两会上提出了这个问题:虽然我们国家有那么多的药，批准的药有几万个，但是有几个药能和原研药有一样的疗效？中国仿制药的疗效无法与原研药相比，患者使用后可能达不到预期疗效。也就是我们常说的“国产药质量不好”。2015年后，原中国美国食品药品监督管理局出台了一系列鼓励新药研发的政策，并加强了监管法律与欧美法律的衔接。加强市场监管。2015年7月22日以后，进行了我国新药临床验证，发现了很多问题。相关机构被责令整改，很多仿制药申请被撤销。这就是业内著名的“7·22”事件，是中国仿制药的转折点。此后，中国要求289个上市品种在三年内重新评估一致性。未在规定时间内完成的，一律要求下架。

虽然已经开始了彻底的改革，但这仍然是印度人走过的老路。20年来，印度人一直在完善仿制药。印度的仿制药巨头Dr Reddy's和Sun就是这样做的，当一种新药还在进行临床审批时，他们就开始跟踪研究。我的博士同学在雷迪博士的这个新药追踪部门工作。他们甚至有自己的临床团队，用来分析上报的临床数据，和商务部门一起分析药物的潜在市场，并根据这个结论决定是否进行药物的研发和立项。

而印度这些制剂的大部分原料药中间体(合成新药的主要化合物)都是从中国进口的，然后他们做二次、三次合成。做再制剂和人体生物等效性实验。一种药物的生产过程是先合成原料，然后将原料制成制剂，再进入市场。

印度的另一个优点是他们的CRO(合同研究机构)公司，比如中国的药明康德。他们的CRO在临床、生物等效性实验、生物分析的依从性方面优势明显，配套设施非常发达。在专利到期前，他们合成了相关的原料并做好了制剂的准备，原料都是严格按照FDA的要求生产的。因为以后我们要在美国市场销售仿制药，美国要对原料药的生产过程进行审核，各个环节都要符合FDA的要求，各种生产和检验文件都要做的很漂亮。

当我们访问印度时，我们得到了一个印象。从硬件方面来说，印度公司两极分化很大，好的很好，差的就不行。但是在软件方面，所有的公司都做得非常好。印度文件管理到位。当然，这份文件是真是假。可能吧，但是符合FDA的标准，需要你非常熟悉FDA的规定。更重要的是，他们可以用很低的价格进行生物等效性实验。生物等效性试验关系到仿制药能否成功上市，一般占我国仿制药研发费用的一半以上。

所以印度的仿制药厉害，说明印度的制剂厉害。生物等效性试验是制剂过程中的关键环节。

为什么仿制药和原研药都要做生物等效性试验？虽然仿制药和原研药使用的是同一种化合物，但由于细微的差异，仿制药和原研药的疗效可能会有很大的不同。比如原料药虽然是同一种化合物，但由于结晶不同，溶解度可能不同，使药物在体内的吸收不同，所以不等效，或者由于原辅料使用不同，导致在体内释放不同。没有有效的生物等效性试验，仿制药和原研药的等效性就很难保证，药品的质量也无法保证，因为疗效是最关键的质量，也是评价药品质量的最重要的东西。

我个人遇到过一个有趣的事情。大家都知道伟哥，俗称伟哥，曾经是美国辉瑞制药的药王。这种药物是辉瑞英国分公司研制成功的。这种药的反应很直观，吃的人很容易判断有没有效果。我在中国的一个朋友曾经委托我在英国给他买伟哥。价格比国内的伟哥高很多倍，所以很好奇。这种药的专利已经过了，已经国产了。为什么会花大价钱在国外买？他很不好意思的说国货效果不好。估计生物等效性实验没做好。

严格的监管是必要的，但首先要了解这个行业。我想在这里多说几句。中国医药行业很多人一直有一个严重的误区，尤其是药品生产部门和质量部门，用最繁琐的方法按照GMP指导文件来管理质量。矫枉过正之后，就产生了严重的教条主义和本本主义。我们需要明白为什么要做GMP。为什么要实施严格的质量法规。就是确保给病人吃的每一粒药都有同样的效果。如果任何新药和仿制药的R&D和生产都以此为中心，就会少走弯路，不会本末倒置。为了应对，他们会严格管理，把一些简单的问题复杂化。只有理解了这个问题，才能以最低的投入做出符合美国和欧盟要求的高质量药物。

生物等效性实验主要是比较原研药和仿制药在健康人群中的药动学差异，从而判断两种药物疗效是否等效。通常，24名健康人分别在空腹部和餐后状态下被给予原药和仿制药。然后，测量时间血药浓度，计算每个个体的药物动力学参数。最后，对这些参数进行统计分析，看它们在统计上是否相似。如果结果显示它们相似，则认为这两种药物的疗效相似。

在印度，一个24到33例的生物等效性实验的费用大约是15万美元，饭后不到100万人民币。而在中国，最低的费用是300万人民币，中等的费用是500万人民币，复杂的药物，高的费用是1000多万人民币。主要原因是印度实验人群的招募成本、人力成本、病床成本远低于国内。虽然便宜，但印度的实验机构都是按照美国标准做的，所有数据的符合性都经得起美国的验证。他们已经做了20多年，有丰富的经验。他们都熟悉这样一个事实:他们可以伪造真实的东西。2015年后，FDA加强了对印度生产的仿制药的审查，发现印度从原料药到临床都存在严重造假。FDA和EMA已经警告了许多印度企业。最著名的案例是印度最大的仿制药公司之一Ranbaxy Laboratory Ltd，因为假冒产品最终被廉价出售。与此同时，美国和欧洲加强了对在印CRO公司的检查。有一次，欧盟EMA去印度审计一家CRO公司的临床中心，发现他们招募的病人心电图数据有问题。20多人都有同样的心电图报告，这是诈骗。结果，我们发现这家CRO公司在印度的许多职位是欺诈性的，而且在以前的FDA审计中没有发现任何一个。因此，印度对欧美法律法规的整体或个别条款理解深刻，员工的英语熟练程度优于中国，能够熟练回答FDA或欧盟审计人员的提问。由于我们丰富的经验和超低的成本，我们在美国市场与印度制药行业展开了激烈的竞争。

生物等效性试验不仅带来巨大的成本，而且造成巨大的时间成本。并不代表样本可以用于实验，需要一定的稳定时间才能用于临床。如果实验失败，浪费6、7个月，前期研发和放大生产都需要时间。

我们药费比印度高，体验不如他们。中国企业如何与印度企业竞争？我们只能向美国人学习。美国也有仿制药公司。他们的成本更高，但人们生活得很好。因为成本高，美国的方式是降低成本，生物等效性实验是突破口。具体来说，不吃药怎么完成生物等效性一致性的比较。1984年，美国提出了一套完整的仿制药法规和概念，并陆续公布了多类仿制药的豁免政策。到2016年，美国已经走完了32年。此时，美国食品药品监督管理局(FDA)开始了新的尝试:利用体外实验和计算机模拟，在仿制药领域进行大规模豁免。最好去掉这个生物等效性实验。

美国人在这个领域投入了大量的研究费用。他们资助了密歇根大学和一些知名公司，包括我曾经在英国工作过的Certara公司，该公司也得到了美国政府的大量投资。实现体外模拟生物等效性实验，通过计算机模拟临床实验模拟人体服药的效果。该平台集成了个人经验、生理学、药学、生物学、物理学、化学和数学。该平台用于生成虚拟群体，并在这些虚拟群体上模拟药物治疗的效果。这些知识和功能都集成在软件里，可以代替人吃药做生物等效性实验。

FDA希望在未来，如果不是所有的仿制药研发都获得豁免，至少部分药物不需要进行生物等效性测试。如果这项技术能够在仿制药领域大规模推广，可以大大降低仿制药的研发成本，加速仿制药上市。FDA新任局长戈特利布(Gottlieb)博士表示，在美国上市的创新药物几乎100%都使用了计算机模拟技术，不仅可以加快R&D、降低要价，还可以弥补现有R&D人员经验的不足，因为计算机模拟程序集成了许多研究人员的经验，比如定量预测药物在体内的溶出率和吸收率。原来需要有十几年经验的R&D人员来估算一个大概；但是现在软件普及了，一个新手可以直接算出一个准确的吸收值。这对中国仿制药研发科学家来说至关重要。

我国仿制药生物等效性试验费用占R&D总费用的一半以上，有的甚至达到2/3。如果免除这个生物等效性实验，我们就省了更多的钱，药自然就更便宜了。美国的进步还是比较快的。即使现在无法实现大规模仿制药的生物等效性豁免，但可以用来提前消除很多R&D风险，保证仿制药研发的最高效率。我一直在看美国最新的技术发展进展，我们基本上是同步的。本人开发了国内第一个具有自主知识产权的虚拟生物等效性仿真平台，并拥有相关专利。效果很明显。我们的仿制药研发周期从15到16个月缩减到12个月以内，生物等效性一次通过率提高，成本大幅降低。我们去年进行的所有生物等效性实验都是直接进入正式实验，没有经过预实验。我的21人团队去年向FDA7提交了7份仿制药申请。今年已经陆续批了，已经批了两个了。

要与印度人竞争，除了提高R&D效率，我们还应该尽力开发复杂的制剂，以减少竞争对手。人福今年有两个复合缓释产品在美国获批。

近年来，中国和印度的医药行业发生了巨大的变化。总的来说，我们在原料药生产上绝对不比印度差，这方面我们在全世界都很强，因为几乎所有的初级化学品都是在中国生产的，因为越是大宗化学品，越是和一个国家的基础设施息息相关，需要大量的电力和便捷的物流。印度在这方面比不上中国。但一个产品一旦和大宗商品相关，就意味着是大宗商品，附加值低，中国原料药企业利润低。但是医药行业的利润都集中在成品的终端产品上。所以仿制药的主要利润在成品上，原料不赚钱或者赚的很少，因为原料是按吨或者公斤拿的，而成品是按一粒多少毫克卖的。经过后期加工，附加值自然增加，利润集中在最后一个环节，所以印度人吃了整个产业链的大头。

但近年来中国政府加强环保后，江浙一带不少原料药厂关停，导致原料药供应紧张，价格飙升。与此同时，美国也在控制药价。特朗普上台后，严厉打压药价，使得成品价格无法随原材料价格上涨。后期控价，前端涨价，成品仿制药空利润被摊薄。相应地，竞争也越来越激烈。

近年来，一些中国制药公司愿意在R&D投资，而且硬件没有问题。许多公司的生产设备是由世界上最著名的公司生产的，但相应的软件却很薄弱，这限制了我们的R&D效率。比如美国制造的一个分析仪器，每次都要计算测试结果，而中国是手工计算，然后验证，过程非常复杂。在美国，计算过程直接写在软件里，验证一次，然后直接上报，不需要重复验证，效率高很多。

所以中国医药行业最重要的推动就是观念的转变，这肯定是最难的。但只有这样，才能成为国际仿制药市场上真正的药神。