病毒为什么会变异(什么病毒最厉害)

看完今天的文章，你会发现以下问题:

1.病毒是如何变异的？

2.病毒变化多大才算新毒株？

3.Delta株传染性更强，为什么毒力不减？

4.人类能摧毁新冠肺炎吗？

但是，在此之前，我们先说说什么是“善良”。

作者|李庆超(山东师大)

新冠肺炎已经变异了。疫情反复，大家都提心吊胆。我们希望特效药可以击败它，物理隔离可以阻止它，疫苗可以摧毁它。结果它又来了，换了马甲又来了。这种威胁性的三角洲菌株去年10月出现在印度。是怎么形成的？是怎么鉴定出来的？这么厉害，会不会有更厉害的下一代？它的传染性增加了。会不会进化出新的病毒？……

在回答这些问题之前，我们不得不说一下“种植”。

先吃鸡？先吃鸡蛋？

先有蛋还是先有鸡？亚里士多德无法给出答案，但生物学家可以给出确切的答案。

因为面对这个问题时，他们心目中的“鸡”和“蛋”的概念是不一样的。亚里士多德的思路是“鸡生蛋，蛋生鸡”。这个因果关系的无限序列没有真正的起源[1]。生物学家会先问这里的“蛋”是什么，“蛋”的定义是什么，然后给出一个更合理的解释。如果“蛋”指的是鸟蛋如蛋、鸭蛋，甚至是乌龟、恐龙、爬行动物的蛋，那么这种羊膜蛋大约出现在3.12亿年前[2]。而鸡(Gallus gallus domesticus)是由家鸡(Gallus gallus)驯化而来，大概最多八千年前[3]。这样看来，鸡蛋出现的时间比鸡早得多。

先说清楚，如果“蛋”就是“蛋”呢？一般来说，鸡蛋是“鸡下的蛋”。就算这个蛋能在地上滚，裂开蹦出个哪吒也没关系。相比之下，“能孵出小鸡”并不是成为蛋的必要条件。这样，鸡蛋就必须有一种叫鸡的动物才能生下来，所以从逻辑上讲，鸡显然是先来的。

那么这只开创性的鸡是哪里来的呢？它是从蛋中孵化出来的，而这个蛋是由一种非常接近鸡的动物产下的，但还不是鸡。因为在鸡的概念里，“从蛋里孵出来”是事实，但如果能从其他蛋里孵出来，并不妨碍它是鸡。

如果强调这个蛋是能“孵出小鸡”的蛋呢？答案是先有蛋。因为在这种认识下，实质上鸡的整个生命过程都延伸到了受精卵阶段。人们对多种野生丛林家禽杂交驯化产生鸡的过程了解不多，因此无法确切知道鸡的非鸡祖先与鸡之间是否存在明确的过渡点。与现代鸡几乎相同的动物(即原始鸡)所产的受精卵，其DNA与现代鸡相同(因为母体的卵子、父亲的精子或受精的受精卵发生了变异)，那么这个卵子就已经是一个卵子(能够孵化出鸡)。所以，从这个角度来说，先有彩蛋。只是这枚蛋可能是由一种不是鸡的动物产下的。

好吧，如果这个蛋是“鸡下的蛋”，“能孵出鸡”呢？好吧，那样的话，这个话题真的回归本义了:循环论证，无始无终。

物种辨析:物种的概念

从上面的讨论中，我们可以看到，清晰的概念和共识是有效讨论的前提。

有时候概念很模糊。有时候概念的模糊真的不是因为我们读的少，而是因为概念本身就是个体创造的对象，它所描述的事实要丰富多彩得多。用“违背祖训”的话说，概念是人们用来描述现实的，现实不负责“长在”概念上。尤其是在生命科学中，“爷爷”留下的概念总是被突破和拓展。

比如“善良”这个概念是极其复杂的(当你看到汉字“善良”的时候，一系列的理解就会在你的脑海里涌现出来)。光是“物种”二字就够一锅了(生殖隔离？只有这样才会让格局变小)。科学哲学家约翰·威尔金斯(John Wilkins)统计了“物种”的26个概念，并进一步将其划分为7个基本概念[4]:

(1)基于生殖隔离的有性生物的生物物种。

(2)基于无性繁殖(克隆种群)的无性种(无性种)

(3)基于生态位的生态物种

(4)基于进化谱系的进化物种

(5)基于遗传隔离的遗传物种

(6)基于表型差异的形态种。

(7)分类物种，即由分类学家确定的物种。

让我们回到鸡下蛋的问题。鸡的物种是由家鸡进化而来的，家鸡在繁殖的过程中经过了变异和筛选，最终形成了我们今天所知道的鸡。但是gallus gallus是从哪个“世代”或者哪个蛋里孵化出真鸡的呢？这个答案很难验证，或许也不可能回答。人工和虚拟的经纬线都是精确固定的，而自然海岸线的真实长度却很难测量。概念是美好的，但是当我们真的用每一个概念去审视一个真实的不断变化的过程时，我们会觉得很费力。因为物种的进化过程是渐进的、连续的，突变需要循序渐进的改变。

“种”的“变”:突变与变异

给新冠肺炎命名，主要考虑的是病毒之间的进化关系。

2020年2月11日，国际病毒分类委员会ICTV宣布，新型冠状病毒正式命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2型”(英文缩写为新型冠状病毒)[5]。这表明从分类学的角度来看，新型冠状病毒是SARS-CoV的近亲。

ICTV强调，SARS以新型冠状病毒(新型冠状病毒)的名义出现是为了突出它们与原始病毒的进化关系，而不是在临床疾病水平上的关系。这个名称是分类学家给的，但它包含了表型(可导致肺炎)、形态和分类地位(冠状病毒科，有冠状病毒颗粒)和亲缘关系近(与SARS病毒接近)等丰富信息。这个名字清楚地定义了引起这次疫情的病毒种类。

变化

没有突变，就不会有丰富多彩的生命，更不用说人类了。这种遗传物质复制的“错误”，潜伏在每一次细胞增殖、个体繁殖和病毒复制中，为自然选择创造了一个差异化的“玩家”，是进化的原料。

遗传信息储存在核酸的一级结构中。和这篇文章一样，也是由字符组成的，只不过核酸的“字符”是碱基。遗传物质的传递就是碱基序列的复制。这个过程是由复制酶完成的。

提示:聚合酶与复制酶

生命中遗传信息的传递需要核苷酸(底物)按照母体序列(模板)以碱基互补配对的方式合成新的子代核酸(产物)。这个反应是由聚合酶催化的。

不同的聚合酶能把遗传信息传递给新的基因组，起到复制的作用，称为复制酶。或将遗传信息转移到非基因组功能RNA分子(mRNA等。)来发挥转录功能。

根据模板和子代核酸的类型，聚合酶可分为DNA聚合酶(以DNA为模板合成DNA)、RNA聚合酶(以DNA为模板合成RNA)、RNA复制酶(以RNA为模板合成RNA)、逆转录酶(以RNA为模板合成DNA)等。

广义突变是指遗传信息(核酸序列)的改变。病毒是一种专性细胞内寄生微生物，没有细胞结构，其核心成分是基因组核酸。把病毒基因组比作一本书，负责基因组扩增的复制酶就相当于抄写员。从病毒的全基因组来看，病毒突变的类型有:

1.点突变是指单个碱基的改变或小片段的插入或缺失。点突变类似于抄写过程，抄写员心不在焉，抄错了字。是由病毒基因组复制酶的错误复制引起的，是所有病毒基因组复制中可能出现的变异形式(所有病毒在其生命周期中都有基因组复制过程，其复制酶都有不同程度的易错性)。其频率主要取决于“scribe”病毒基因组复制酶的保真度，但对于RNA病毒，其RNA复制酶没有校对活性。相比之下，DNA病毒(如天花)的复制酶具有校对活性，因此突变率较低。

2.重组，即同一病毒不同毒株间基因组分子大片段的交换。重组相当于抄写员在抄的中途换了一本书。新书前半部分是西游记，后半部分是红楼梦。当同一细胞感染两种(或两种以上)亲缘关系相似的病毒时，基因组分子之间可能发生重组交换或基因组复制模板转移，导致重组突变。

3.重结合，即分段基因组病毒的基因组分子的重组。重排类似于用5~7卷的纳尼亚来包装1~4卷的哈利波特。重排是一种特殊形式的重组，存在于流感病毒等节段基因组病毒中。同一细胞被两种(或两种以上)亲缘关系相似的病毒感染。在病毒包装的过程中，被分割的基因组被重新分配以产生新的病毒子代。

图一。RNA、DNA结构及其碱基类型。一般情况下，核酸中的碱基是按照A=T，C≡G配对的，而在RNA中，U是A=U，C≡G，图中虚线代表氢键。来源|维基百科

事实上，用“scribe”来比喻复制酶是不够准确的。它更像是一只排列积木的小手。根据模板链(或母链)的碱基排列顺序，选择合适的碱基，按照碱基互补配对的原则排列新链(子链)。模板链1和新生链2是互补和配对的。当新生链3根据这个过程生成自己的子链3时，3的序列与原始模板链1完全一致。太完美了。

不要！

无论是DNA复制酶还是RNA复制酶，其复制过程中掺入的核苷酸都不是亚精确的。也就是说，积木的小手总是把一些错误的积木放在上面...如果这些错误的碱基混合在一起，留在新生链中，那就是碱基突变。

突变过多会使基因组信息不稳定，影响基因组的功能。所以DNA聚合酶往往具有校对活性，是核酸的一种3’到5’的核酸外切酶活性，可以切掉错误的碱基，然后继续连接正确的碱基。DNA聚合酶的保真度可达107-109个碱基，相当于一本100万字的小说(红楼梦约79万字)复制100份。

相比之下，RNA聚合酶没有校对活性，每千到十万个碱基就可能出错一次。这种易错性是RNA病毒复制酶的特性(上帝有意为之)。此外，患者体内RNA病毒基因组的含量非常大，RNA病毒的复制周期短，复制水平高，每天都会产生大量不同突变的RNA病毒基因组。所有这些导致了RNA病毒极高的遗传多样性和可变性。更不用说环境诱变因素(辐射、能修饰碱基的化学物质、特殊碱基或碱基类似物等。)、宿主RNA编辑酶(腺苷脱氨酶等。)等因素会进一步增加RNA病毒的突变率。

图二。DNA聚合酶催化DNA新生链的延伸并具有校对活性。[6]

图3。新冠肺炎的复制品。改编自认知工作室公司的插图[7]

需要指出的是，对于点突变来说，由于是病毒基因组复制酶的错误复制导致的，这个错误是随机发生的，所以病毒的突变可以发生在任何位点。

那么，当我们检测病毒序列时，是否可以看到整个基因组中突变的随机分布呢？要看突变在哪里，突变后会有什么后果。

一般在病毒的非编码序列区(不表达蛋白质的地方)有许多基于序列的重要元件，而编码序列区主要通过编码蛋白质后的蛋白质功能发挥作用(一个特定序列为三个核苷酸的密码子决定一个氨基酸)。根据突变对编码序列的影响，点突变可分为移码突变和置换突变。

移码突变中，由于编码序列在插入或缺失（非三整倍数）碱基后，造成读码框移码，原有蛋白质编码序列被破坏，蛋白质不能正常表达。这种情况类似于一个五言绝句古诗，插入或删除掉几个字后，你再按照五字一句来读，就不知所云了。置换突变是指不影响读码框的点突变，其突变的后果取决于密码子发生了何种变化。同义突变：有些氨基酸的密码子有多种，编码同一种氨基酸的密码子之间的变化不影响氨基酸种类。错义突变：密码子的变化导致其编码的氨基酸种类发生变化。无义突变：氨基酸密码子变为终止密码子，终止密码子可导致蛋白质合成提前终止。

图4。碱基配对和点突变

突变的后果体现在表型上，可能有以下几种情况。

功能丧失突变（loss of function），也称为失活突变，导致基因产物功能较少或没有功能（部分或全部失活）。功能获得性突变（gain of function），也称为激活突变，改变基因产物，使其作用变得更强（增强激活），甚至获得异常功能。使病原体的毒性增强或感染新宿主的实验一般是不被允许的。自然界中这种突变发生的概率极低，但是影响却最为深远。显性负突变，会产生与野生型基因拮抗的基因产物。这些突变通常会导致分子功能改变（通常是无活性的），并以显性或半显性表型为特征。致死突变，是导致携带突变的生物体死亡的突变。回复突变，是恢复原始序列并因此恢复原始表型的点突变。

病毒的突变可能影响蛋白质的编码和病毒复制所必需的RNA或DNA元件的序列。所以大量的突变往往对病毒本身是有害的。这些带有有害突变的病毒无法自我复制，因此被淘汰。

除了有害突变，还有相当一部分突变属于“同义突变”，即突变前后对病毒没有影响。最终只有少数突变对病毒适应性产生积极影响，并被丰富和固定。

简而言之，病毒一直在随机变异，但很多变异会让病毒“死得更快”，只有少数变异会存活下来。

由于病毒基因组一般较短，信息冗余度很低，由于病毒自身的生存和复制需要，宿主的先天免疫和适应性免疫压力(adaptive)筛选，病毒基因组中的突变位点大多集中在病毒基因组的某些区域——通常是其结构蛋白的抗原决定簇。因此，我们可以检测到的病毒突变在基因组中的分布是不均匀的。例如，新冠肺炎的大量突变都集中在其刺突膜蛋白编码基因上。

图5。新冠肺炎α株基因突变位点示意图。突变标注在图的底部，主要集中在后半部分。来源|纽约时报

病毒变异研究的重点是病原病毒的抗原性变化。“病毒抗原变异”有两个专有概念，即抗原漂移和抗原移位。前者指的是细微的变化，后者指的是抗原性的巨大变化。当然，正选择留下的一些突变也存在于非编码区或非结构蛋白编码区。

变化

新冠肺炎仍在变化，产生了新的变种。变异病毒是指带有基因突变的病毒。如果有足够的突变，病毒可以分为不同的基因型、亚型、突变株等。根据序列差异。划分的标准是序列差异的大小，不同的病毒有不同的标准。

事实上，同一患者感染的一种病毒，在不断复制的过程中，也会发生各种变异。因此，体内不同病毒的基因组分子序列存在差异。换句话说，在患者体内会检测到不同的病毒基因序列(详情请见新冠肺炎病毒株从何而来？慢性感染可能是人类的孵化器”)。

这种病毒以大量变异群的形式被称为准种。现有的病毒基因型划分描述了病毒的遗传多样性；准物种中产生的变种描述了病毒的高度可变性。遗传多样性是病毒在突变和自然选择共同作用下进化的结果。

目前，我们发现的新冠肺炎病毒株还没有被分离成“型”，更不用说是一个新的病毒物种了。只是因为这些突变体对公共健康构成了更大的威胁——更具传染性，导致更严重的症状，或者对疫苗更具耐药性——所以需要引起足够的重视。

其中，四个已知的变异菌株最令人感兴趣，并已被世卫组织列入需要关注的变异名单[8]。

Alpha 变异毒株（ B.1.1.7），最早在英国肯特郡发现，已传播到 50 多个国家/地区，有可能还在变异，Beta 变异毒株（B.1.351），最早在南非发现，已扩散到至少 20 个其他国家/地区Gamma 变异毒株（P.1），最早在巴西发现，已扩散到其他 10 多个国家/地区Delta 变异毒株（B.1.617.2），最早在印度发现，已扩散至92个国家。

更具体的变异特征，请参考“新冠肺炎三角洲变异体强势反击，防疫要借鉴疫苗真实数据”。

目前，毒性最强的Delta菌株于2020年10月在印度首次发现。这种新的变异株携带E484Q和L452R突变，可能导致免疫逃逸和传染性增强。世卫组织将其命名为B.1.617，并于2021年5月31日以希腊字母δ(Delta)命名。事实上，B.1.617总共包含15个突变，其中6个发生在刺突蛋白中，其中3个是关键的:L452R和E484Q突变发生在刺突蛋白与人体细胞中血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合的区域，L452R提高了病毒入侵细胞的能力，E484Q有助于增强病毒的免疫逃逸；第三个突变P681R也能使病毒更有效地进入细胞。这些突变的综合作用使得病毒部分避开了一些中和抗体，传染性增强数倍[9]。

目前疫苗接种还是有效的，至少可以预防重症，减少死亡。

现在，我们知道新冠肺炎在研发药物或疫苗时必须考虑病毒突变，因为病毒突变会导致药物敏感性和抗原性的变化，从而影响药物治疗效果和疫苗保护效果。

有人问，不是病毒传染性越强，毒力越弱吗？为什么Delta和水痘一样容易传播，但毒力不变？(详见袭击南京的Delta株，传染性和水痘一样，一个人可以传染八九个人。)

病毒生存和进化的方向应该是通过“优化”毒力来“追求”更高的适应性，即最大化病毒的传播系数R0，而所谓毒力的“优化”可能是毒力的增强，也可能是毒力的减弱。对于一个病毒来说，自然选择是提高还是降低病原体的毒力，取决于宿主、病毒和环境的具体组合。因此，病毒的进化并不一定导致病毒毒力的增强；新冠肺炎菌株传染性的增加并不一定导致毒性的增加或减少。

“种子”被消灭了病毒还能消灭吗？

传染病是由病原体引起的，所以根除病原体才能根除传染病。事实上，人类确实成功地消灭了一种可怕的传染病:天花。1980年5月8日，第33届世界卫生大会正式宣布:“全世界人民取得了胜利，根除了天花”。消灭天花是人类的壮举，但这不是偶然实现的。它的实现是一系列因素的结果:

1.病原体只感染人，没有其他宿主和病毒库。这意味着你只需要照顾好人，不需要处理难以控制的野生动物。

2.潜伏期短，发病快，感染后症状明显。这意味着在监测传染源时非常容易鉴别诊断，不会出现难以防范的“默默传播病毒”的无症状感染者。

3.感染或接种疫苗后自愈，可获得强而持久的免疫保护。这意味着该疾病可以通过疫苗得到有效的预防和控制。

4.病原体可变性差。这意味着病原体“天花病毒”在抗原性、耐药性等方面不会迅速变异。，会对现有疫苗或药物的防控效果造成困扰。

5.教育、社会心理、政府决策、国际合作等政治、经济和社会条件。了解民众，重视社会，做出正确决策，全球一致行动。

综上所述，天花是众所周知的，凶神恶煞，只有一个杀手，没有变化。在这种情况下，杀死病毒是可行的。

事实上，在与其他传染病的斗争中，人类也取得了巨大的胜利。同时，由于一些原因，在消灭这些疾病的时候，并没有如期实现目标。例如，脊髓灰质炎仍然在阿富汗、巴基斯坦和尼日利亚流行。世界卫生组织认为，只要有一名儿童感染脊髓灰质炎病毒，所有国家的儿童仍有感染该疾病的风险。

脊髓灰质炎病毒之所以没有被清除，是因为它不符合上面提到的第二条和第四条——脊髓灰质炎病毒感染可能仅引起轻度腹泻，可以忽略不计；减毒活疫苗本身具有变异和强化的能力。

人类在防治麻疹的过程中也取得了巨大的胜利。根据麻疹病毒的特性，它也是一种有望被人类消灭的病毒，但不符合第五条:人们对麻疹不太重视。毕竟在大多数情况下，麻疹不会引发严重的疾病。

艾滋病毒和疟疾极难消除，因为在治疗过程中，病原体的可变性导致了疫苗开发和耐药性的困难。至于禽流感，因为野生动物宿主的存在，不可能消灭。

SARS似乎已经消失了。这让人怀疑新冠肺炎是否能被清除。我们来看看上面提到的五个条件:

1.病原体只感染人？

除了人类，新冠肺炎似乎不会感染很多动物，但幸运的是，与人类密切接触的驯养动物不会造成严重感染。

2.潜伏期短，发病快，感染后症状明显？

不会——感染新冠肺炎病毒后，可能没有症状或症状轻微。这部分人群很难检测和管理，给疫情防控带来困难。

3.感染后通过自愈或接种疫苗可以获得强而持久的免疫保护？

目前，疫苗的有效性(主要是对重疾或死亡的保护率)已经得到测试和认可，但在新冠肺炎感染或接种疫苗后的保护效率(无再感染)和持续保护时间还有待测试。

4.病原体可变性差？

显然，新冠肺炎的可变性很强。变来变去，防不胜防。

5.能的政治、经济、社会条件如教育、社会心理、政府决策、国际合作等。被协调？

这篇文章在不同国家抗击疫情的过程中有着鲜明的对比。大家关注了很久，应该深有体会。

新冠肺炎不是一个傲慢而愚蠢的人，而是一个狡猾而善变的滑头鬼。那么我们应该“消灭”它还是与之“共存”呢？看你主观上想不想，客观上能不能做到。

主观上应该是“应该被淘汰”。如果有这么一句闪闪发光的口号:“病毒也是生命，有生存的权利”，这种病是无药可治的。能客观吗？就这种病毒而言，没有先例，困难重重，但也不是没有希望，而这种“希望”就是相信的人越多，希望就越大(任何疾病的消除都需要全球合作)。

既然有希望，就去做？这个要看取舍。比如彩票有中奖概率，价格看似不大。权衡之后，有的人会买，有的人不会。这很正常，但是如果你赢了，不管你买不买都会很羡慕。除了中国，世界上有相当一部分人被迫“与病毒共存”。

我们能做什么？不寻求在短期内消灭新冠肺炎，至少一个省甚至一个国家可以在相当长的时间内被“清除”。退一步说，消灭病毒的路线是不成功的，最终发展为“事实共存”(疫苗或药物有了，病毒传播了，死亡率降低了，但没有消失)。现在调整策略还为时不晚。

虽然“我”是人，但人不一定非要是“我”。当然，人类可以与病毒共存，并且正在与许多病毒共存，但我不想成为被新冠肺炎测试的人类。我要戴口罩，打疫苗，配合防疫工作。毕竟抱着“查杀病毒”的态度，我救过命，所以可以谈共存与不共存。

参考

[1]索伦森，罗伊(2003)。悖论简史:哲学和思想的迷宫。牛津大学出版社。第4-11页。

[2]本顿，迈克尔j；菲利普·多诺霍(2007年1月1日)。"确定生命树年代的古生物学证据& # 34；。分子生物学和进化。24 (1): 26–53.

[3]迈克尔·本顿；菲利普·多诺霍(2007年1月1日)。"确定生命树年代的古生物学证据& # 34；。分子生物学和进化。24 (1): 26–53.doi:10.1093/molbev/msl150。刊号0737-4038。PMID 17047029。

[4]wikiwand.com/en/Species

[5]https://talk.ictvonline.org

[6]https://www . virology . ws/2009/05/10/the-error-problem-ways-of-RNA-synthesis/

[7]https://meetings . ami . org/2020/project/SARS-cov-2-RNA-dependent-RNA-polymerase-rdrp-and-remdesivir-mechanism-of-action/

[8]https://www.bbc.com/zhongwen/simp/science-57529842

[9]http://www.xinhuanet.com/2021-06/22/c_1127588313.htm